胡 旭，王 珂，梁瑞霞，曹 瑩，周曉蕾，趙 悅，喬 博，邢寶春，王 偉*

補(bǔ)肺活血膠囊聯(lián)合化療治療利福平敏感復(fù)治肺結(jié)核（陰陽兩虛型）的臨床研究及預(yù)后影響因素分析

胡 旭1, 2，王 珂1，梁瑞霞1, 2，曹 瑩1, 2，周曉蕾1，趙 悅1，喬 博1，邢寶春1, 2，王 偉1*

1. 河南省胸科醫(yī)院，鄭州大學(xué)附屬胸科醫(yī)院，河南 鄭州 450000 2. 河南省傳染病（結(jié)核?。┡R床醫(yī)學(xué)研究中心，河南 鄭州 450000

觀察補(bǔ)肺活血膠囊聯(lián)合化療治療利福平敏感復(fù)治肺結(jié)核的臨床療效及預(yù)后風(fēng)險因素分析。152例符合標(biāo)準(zhǔn)的利福平敏感的復(fù)治肺結(jié)核（陰陽兩虛型）患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對照組，每組各76例。試驗(yàn)組采用補(bǔ)肺活血膠囊聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案[2HRZS(L)E/6HRE]，對照組單用標(biāo)準(zhǔn)化療方案。觀察兩組在治療2個月、5個月和療程結(jié)束時的痰菌轉(zhuǎn)陰、病灶吸收及空洞閉合情況，比較兩組的總有效率和臨床癥狀改善情況，以及治療前后免疫功能指標(biāo)；通過多因素回歸分析評價預(yù)后的風(fēng)險因素。試驗(yàn)過程中脫落16例（兩組各8例）。試驗(yàn)組的總有效率為78.95%，顯著高于對照組的64.47%（＜0.05）；療程結(jié)束后，試驗(yàn)組的胸部X線病灶吸收顯效率（80.88%）顯著高于對照組的64.71%（＜0.05），臨床癥狀改善顯著快于對照組（＜0.05）。治療后兩組患者的CD3+水平和CD4+/CD8+值顯著升高（＜0.05），CD8+水平顯著降低（＜0.05）；治療后，試驗(yàn)組患者CD4+/CD8+值顯著高于對照組（＜0.05）。治療期間試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組（＜0.05）。治療前患者為多耐藥以及CD8+水平是治療成功的獨(dú)立危險因素，治療前CD4+水平以及使用補(bǔ)肺活血膠囊輔助治療是治療成功的獨(dú)立保護(hù)因素。使用補(bǔ)肺活血膠囊輔助治療利福平敏感的復(fù)治肺結(jié)核（陰陽兩虛型）患者，可提高治療成功率、加速病灶吸收、促進(jìn)癥狀改善、改善細(xì)胞免疫、減少不良反應(yīng)發(fā)生率，是更為優(yōu)化的復(fù)治肺結(jié)核治療方案。

復(fù)治肺結(jié)核；補(bǔ)肺活血膠囊；利福平敏感；CD4+；CD8+；預(yù)后因素

我國結(jié)核病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，復(fù)治肺結(jié)核占活動性肺結(jié)核患者的11.8%，且復(fù)治肺結(jié)核患者的總耐藥率高達(dá)55.2%[1]。復(fù)治肺結(jié)核患者的結(jié)核中毒癥狀重、并發(fā)癥多、細(xì)胞免疫功能受損明顯[2-3]，然而傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)化療方案的療效差，復(fù)治肺結(jié)核的治療仍面臨挑戰(zhàn)，可能出現(xiàn)治療再次失敗，甚至轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗨幠退幏谓Y(jié)核[4-6]。因此，研究新的復(fù)治肺結(jié)核優(yōu)化治療方案，對減少我國耐藥結(jié)核及控制結(jié)核疫情至關(guān)重要[5,7]。中醫(yī)藥治療肺結(jié)核可促進(jìn)癥狀改善、減少藥物不良反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫功能、提高生活質(zhì)量，因而中西醫(yī)結(jié)合治療復(fù)治肺結(jié)核受到了廣泛的研究和關(guān)注[8-10]。補(bǔ)肺活血膠囊是一種臨床常用的中成藥，在輔助治療初治肺結(jié)核和結(jié)核性胸膜炎中表現(xiàn)出良好的療效[11-12]。本研究采用補(bǔ)肺活血膠囊聯(lián)合化療治療利福平敏感復(fù)治肺結(jié)核患者，評價其療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 試驗(yàn)設(shè)計

選取2015年1月—2018年6月河南省胸科醫(yī)院收治的復(fù)治肺結(jié)核患者，按照臨床對照試驗(yàn)兩樣本率比較的樣本量估算方法，根據(jù)文獻(xiàn)檢索及臨床經(jīng)驗(yàn)，對照組治療成功率取值60%，試驗(yàn)組治療成功率取值85%，α取值0.05，β取值0.1，在線計算（http://powerandsamplesize.com）樣本量（）＝62，考慮脫落率20%，最終納入患者152例。使用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行簡單隨機(jī)分組，以密閉信封法將納入患者分為試驗(yàn)組和對照組各76例。入組所有患者對所用藥物知情，在試驗(yàn)過程中接受2名研究人員的用藥監(jiān)督；另有2名研究人員進(jìn)行數(shù)據(jù)收集及分析，且對患者的分組情況不知情。所有納入患者均行痰細(xì)菌培養(yǎng)及藥物敏感性試驗(yàn)以篩選多耐藥患者。多藥耐藥是指不同時對包括異煙肼（H）或利福平（R）在內(nèi)的2種以上抗結(jié)核藥物耐藥。本研究經(jīng)河南省胸科醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號2014-03-124）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華醫(yī)學(xué)會《臨床診療指南·結(jié)核病分冊》[13]：凡既往應(yīng)用抗結(jié)核藥物1個月以上的新發(fā)病例、復(fù)發(fā)病例、初治失敗病例等。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照國家中醫(yī)藥管理局頒布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[14]，肺癆陰陽兩虛型：咳逆喘息，痰呈泡沫狀或夾血，形寒自汗，聲嘶音啞，形體消瘦；或伴有浮腫、腹瀉等癥；舌質(zhì)淡而少津，苔光剝，脈微數(shù)或虛大無力。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)治肺結(jié)核；年齡18～65歲；影像學(xué)證實(shí)肺內(nèi)活動性病變；痰涂片鏡檢陽性，分子生物學(xué)檢測（Xpert MTB/RIF）結(jié)果陽性且對利福平（R）敏感；血、尿常規(guī)及肝、腎功能正常；合并糖尿病的血糖控制良好（＜7.8 mmol/L）；患者簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

并發(fā)活動性肺外結(jié)核；非結(jié)核分枝桿菌肺?。缓喜?yán)重心、肺、血管、神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及代謝性疾病；人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染；精神病、癲癇病者；免疫功能低下或入組前3個月服用免疫抑制劑；孕婦或哺乳期婦女；嗜酒；入組前3個月服用類似中成藥。

1.5 脫落標(biāo)準(zhǔn)

試驗(yàn)期間不遵醫(yī)囑、擅自停藥或服用其他藥物；主動退出試驗(yàn)；因藥物過敏、不良反應(yīng)或其他原因，被迫停藥或調(diào)整治療方案；試驗(yàn)期間隨訪丟失。

1.6 治療方法

1.6.1 治療用藥 異煙肼（H，沈陽紅旗制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H21022350，生產(chǎn)批號1502021）：每次0.3 g，每日1次，頓服。利福平（R，沈陽紅旗制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H21021905，生產(chǎn)批號1502041）：體質(zhì)量＜50 kg，每次0.45 g；體質(zhì)量≥50 kg，每次0.6 g，每日1次，頓服。吡嗪酰胺（Z，沈陽紅旗制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H21022354，生產(chǎn)批號1503021）：每次1.5 g，每日1次，口服。鏈霉素（S，山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H37020187，生產(chǎn)批號150317）：每次1 g，每日1次，im。左氧氟沙星［L，第一三共制藥（北京）有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040091，生產(chǎn)批號1503G12］：每次1.5 g，每日1次，口服。乙胺丁醇（E，沈陽紅旗制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H21022349，生產(chǎn)批號1502101）：每次0.75 g，每日1次，口服。補(bǔ)肺活血膠囊（廣東雷允上藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20030063，生產(chǎn)批號011502）：每粒0.35 g，每次4粒，每日3次，口服2個月。

1.6.2 療程與治療方案 兩組療程均為8個月（2個月強(qiáng)化期、6個月持續(xù)期）。對照組治療方案：2HRZS(L)E/6HRE[13]，即前2個月使用H、R、Z、S 4種藥物聯(lián)合應(yīng)用，后6個月使用H、R、E 3種藥物聯(lián)合應(yīng)用，其中若S出現(xiàn)不良反應(yīng)或無法堅持每日im者，則以左氧氟沙星（L）替代。試驗(yàn)組治療方案：在對照組的基礎(chǔ)上前2個月聯(lián)合口服補(bǔ)肺活血膠囊。

1.7 結(jié)局指標(biāo)

1.7.1 主要結(jié)局指標(biāo)（細(xì)菌學(xué)評價）總有效率 兩組均在每個月進(jìn)行痰涂鏡檢和痰細(xì)菌培養(yǎng)，進(jìn)行細(xì)菌學(xué)療效判定。痰細(xì)菌培養(yǎng)采用BACTEC-MGIT 960全自動分枝桿菌快速培養(yǎng)儀（美國BD公司），菌種鑒定和藥物敏感試驗(yàn)采用羅氏培養(yǎng)法。比較兩組在治療2個月、治療5個月、治療結(jié)束時的細(xì)菌陰轉(zhuǎn)率，比較兩組療程結(jié)束時的總有效率。

標(biāo)準(zhǔn)定義參照《中國結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施工作指南（2008年版）》[15]：（1）治愈：患者療程結(jié)束后痰培養(yǎng)陰性，且連續(xù)2次痰涂片結(jié)果陰性；（2）完成治療：患者完成規(guī)定的療程，末次痰涂片或培養(yǎng)陰性，但完成治療時無痰細(xì)菌學(xué)結(jié)果；（3）治療失?。褐委?個月或療程結(jié)束時痰涂片或痰培養(yǎng)結(jié)果陽性。治愈或治療完成者均視為治療成功。

總有效率＝(治愈例數(shù)＋完成治療例數(shù))/總例數(shù)

1.7.2 次要結(jié)局指標(biāo)

（1）影像學(xué)評價：包括吸收顯效率、空洞閉合率。兩組患者均在治療前、治療2個月、治療5個月、療程結(jié)束后行胸部X線檢查，進(jìn)行影像學(xué)評價。比較兩組在治療2個月和5個月及療程結(jié)束時的吸收顯效率及空洞閉合率。

標(biāo)準(zhǔn)定義參照中華醫(yī)學(xué)會《臨床診療指南·結(jié)核病分冊》[13]。病灶吸收：（1）顯著吸收（病灶吸收面積≥原病灶1/2）；（2）吸收（吸收面積＜原病灶1/2）；（3）不變（病灶范圍無明顯改變）；（4）惡化（病灶范圍擴(kuò)大或播散）?？斩醋兓海?）完全閉合；（2）縮小（空洞縮小≥原空洞直徑1/2）；（3）不變（空洞變化＜原空洞直徑1/2）；（4）增大（空洞增大＞原空洞直徑1/2）。

吸收顯效率＝(顯著吸收例數(shù)＋吸收例數(shù))/總例數(shù)

空洞閉合率＝閉合例數(shù)/總例數(shù)

（2）臨床癥狀評價：比較兩組患者治療后相應(yīng)癥狀的持續(xù)時間，包括發(fā)熱、乏力、盜汗、納差、咳嗽、咳痰、胸悶。

（3）免疫功能評價：兩組患者均在治療前、療程結(jié)束時檢測外周血T淋巴細(xì)胞亞群，比較兩組治療前和療程結(jié)束時的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。檢測試劑盒購自北京賽馳生物科技有限公司（批號040002-S），嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行操作。

（4）安全性評價：觀察治療期間兩組患者血常規(guī)、肝腎功能變化，記錄不良反應(yīng)情況，比較兩組在治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.8 預(yù)后影響因素分析

將納入的患者按治療成功與治療失敗分為2組，比較兩組基線資料中的性別、伴發(fā)空洞、復(fù)發(fā)、多耐藥情況及CD3+、CD4+和CD8+水平，比較兩組中補(bǔ)肺活血膠囊的輔助治療情況，評價上述因素對預(yù)后的影響情況。

1.9 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較

試驗(yàn)組脫落8例，其中2例擅自停藥、6例失訪；對照組脫落8例，其中4例調(diào)整抗結(jié)核化療方案、2例擅自停藥、2例失訪。實(shí)際完成研究136例，兩組各68例。兩組患者的基線資料見表1，組間各項指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

2.2 細(xì)菌轉(zhuǎn)陰率和總有效率比較

FAS分析中（表2），療程結(jié)束后試驗(yàn)組的總有效率為78.95%，顯著高于對照組的64.47%（＜0.05）；兩組在治療2個月和5個月的細(xì)菌陰轉(zhuǎn)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。PPS分析中（表3），療程結(jié)束后試驗(yàn)組的總有效率為88.24%，顯著高于對照組的72.06%（＜0.05）；兩組在治療2個月的細(xì)菌陰轉(zhuǎn)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。兩種數(shù)據(jù)分析方法的結(jié)果一致。

2.3 影像學(xué)比較

治療2個月和5個月的X線病灶吸收顯效率兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義；療程結(jié)束后的試驗(yàn)組X線病灶吸收顯效率（80.88%）顯著高于對照組的64.71%（＜0.05）。在各觀察時間點(diǎn)的空洞閉合率兩組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。見表4。

表1 兩組基線資料比較

表2 基于FAS的兩組細(xì)菌轉(zhuǎn)陰率和總有效率

與對照組比較：*＜0.05；與對照組同時期比較：▲＜0.05

*< 0.05control group;▲< 0.05control group in same period

表3 基于PPS的兩組細(xì)菌轉(zhuǎn)陰率和總有效率

與對照組比較：*＜0.05；與對照組同時期比較：▲＜0.05

*< 0.05control group;▲< 0.05control group in same period

表4 兩組影像病灶變化比較

與對照組同時期比較：▲＜0.05

▲< 0.05control group in same period

2.4 臨床癥狀改善情況

試驗(yàn)組患者在治療過程中，相關(guān)臨床癥狀的持續(xù)時間均顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05）。見表5。

2.5 免疫功能改善情況

治療前兩組CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+值無統(tǒng)計學(xué)差異。與治療前比較，治療后兩組患者CD3+水平和CD4+/CD8+值顯著升高（＜0.05），CD8+水平顯著降低（＜0.05）；對照組患者治療后的CD4+水平較治療前顯著升高（＜0.05）。治療后，試驗(yàn)組患者CD4+/CD8+值顯著高于對照組（＜0.05）。見表6。

表5 兩組臨床癥狀持續(xù)時間比較()

與對照組比較：*＜0.05

*< 0.05control group

表6 兩組T淋巴細(xì)胞亞群比較()

與同組治療前比較：*＜0.05；與對照組治療后比較：▲＜0.05

*< 0.05same group before treatment;▲< 0.05control group after treatment

2.6 不良反應(yīng)情況

試驗(yàn)組在治療期間出現(xiàn)肝功能異常5例，口干2例，整體不良反應(yīng)發(fā)生率10.29%（7/68）；對照組出現(xiàn)肝功能異常10例，胃腸道反應(yīng)6例，不良反應(yīng)發(fā)生率為23.53%（16/68），顯著高于對照組（2＝4.239，＝0.040＜0.05）。

2.7 預(yù)后影響因素分析

單變量分析結(jié)果（表7）顯示，與治療失敗相比，治療成功組的患者中伴發(fā)空洞較少、多藥耐藥較少、接受補(bǔ)肺活血膠囊治療（中藥輔助治療）較多、年齡較小、CD4+水平較高、CD8+水平較低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05）。將以上自變量納入二分類Logistic回歸模型（表8），結(jié)果顯示補(bǔ)肺活血膠囊輔助治療（中藥輔助治療）（Wald2＝7.001，＝0.008）和CD4+水平（Wald2＝9.711，＝0.002）是治療成功的獨(dú)立保護(hù)因素，比值比（odds ratio，OR）值（95%置信區(qū)間）分別為19.191（2.151～171.216）和1.804（1.245～2.613）；多耐藥（Wald2＝12.525，＜0.001）和CD8+水平（Wald2＝10.394，＝0.001）是治療成功的獨(dú)立危險因素，OR值（95%置信區(qū)間）分別為0.010（0.001～0.127）和0.522（0.352～0.775）。

3 討論

祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肺屬金，喜潤惡燥。癆蟲侵襲，首耗肺陰，陰虛貫穿肺癆發(fā)展全程。復(fù)治肺結(jié)核常常為本虛標(biāo)實(shí)之證，本虛多見陰虛、氣虛，標(biāo)實(shí)常見火熱、痰濁、瘀血，自肺逐漸累及其他4臟，以脾、腎為主。復(fù)治肺結(jié)核患者在反復(fù)的抗結(jié)核化療后，常會出現(xiàn)陰損及陽、氣陰兩傷，陰陽兩虛，導(dǎo)致病情更加復(fù)雜難愈。此外，復(fù)治肺結(jié)核瘀血證候的出現(xiàn)率明顯增加[16]，這與在復(fù)治肺結(jié)核患者的病程較長有關(guān)，提示病情進(jìn)展惡化的趨勢。因此，復(fù)治肺結(jié)核的辨證治療在養(yǎng)陰補(bǔ)氣的同時，更要溫腎健脾以調(diào)補(bǔ)肺臟，活血化瘀以阻止疾病進(jìn)一步發(fā)展。補(bǔ)肺活血膠囊為黃芪、赤芍、補(bǔ)骨脂按比例配方而成[17]。黃芪入肺、脾經(jīng)，味甘、微溫，益肺健脾，補(bǔ)脾肺之氣，為君藥；赤芍歸肝經(jīng)，味苦、微寒，消熱涼血、化瘀散結(jié)；補(bǔ)骨脂入脾、腎經(jīng)，性苦、辛，溫，補(bǔ)腎壯陽、納氣平喘。本研究表明，補(bǔ)肺活血膠囊輔助治療復(fù)治肺結(jié)核，可促進(jìn)細(xì)菌轉(zhuǎn)陰、提高總有效率、加速病灶吸收、促進(jìn)癥狀改善、改善細(xì)胞免疫、減少不良反應(yīng)，且使用補(bǔ)肺活血膠囊是復(fù)治肺結(jié)核患者治療成功的獨(dú)立保護(hù)因素。

表7 預(yù)后相關(guān)單變量分析

表8 預(yù)后相關(guān)Logistic回歸分析

結(jié)核分枝桿菌感染機(jī)體后所引發(fā)的保護(hù)性免疫反應(yīng)主要是T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫。T細(xì)胞亞群測定可以用來評價機(jī)體的細(xì)胞免疫功能狀態(tài)，其中CD4+/CD8+值反映宿主免疫調(diào)節(jié)的平衡，其降低程度與結(jié)核病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[18]。中醫(yī)藥專注于扶正抗癆，在調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能上有獨(dú)特的優(yōu)勢。結(jié)果顯示，治療后兩組的CD3+、CD4+/CD8+水平較治療前均明顯升高，CD8+水平明顯降低，表明在有效的抗結(jié)核治療下，患者細(xì)胞免疫功能得到恢復(fù)；治療后試驗(yàn)組的CD4+/CD8+值明顯高于對照組（＜0.05），表明補(bǔ)肺活血膠囊的輔助治療增強(qiáng)了患者的細(xì)胞免疫。李小月等[19]同樣發(fā)現(xiàn)，使用黃芪輔助治療顯著提高了肺結(jié)核患者CD3＋、CD4＋、CD4+/CD8+水平，且降低了CD8＋水平，恢復(fù)了機(jī)體受損的免疫功能。

本研究中有10.53%（16/152）的患者脫落，根據(jù)意向性分析（intention-to-treat，ITT）原則，本研究對主要結(jié)局指標(biāo)（總有效率）同時采用PPS分析及FAS分析，2種分析方法的結(jié)論一致，脫落剔除病例所致的數(shù)據(jù)缺失并未影響本研究結(jié)果。本研究結(jié)果顯示使用標(biāo)準(zhǔn)化療方案的總有效率為64.47%，與文獻(xiàn)報道一致[5]，而使用補(bǔ)肺活血膠囊輔助治療的總有效率顯著提高，為78.95%，且病灶吸收顯效率顯著高于標(biāo)準(zhǔn)化療方案，同時降低了不良反應(yīng)發(fā)生率。使用補(bǔ)肺活血膠囊輔助治療，加速了復(fù)治肺結(jié)核患者發(fā)熱、乏力、盜汗、納差、咳嗽、咳痰、胸悶等癥狀的康復(fù)，可縮短患者住院時間、提高患者依從性。在傳統(tǒng)抗結(jié)核化療的同時給予科學(xué)正確的免疫治療可以提高抗結(jié)核的療效[20]，而中藥輔助治療肺結(jié)核的關(guān)鍵在于對機(jī)體的調(diào)理作用[21]。王偉等[22]發(fā)現(xiàn)，黃芪的使用增強(qiáng)了肺結(jié)核患者的細(xì)胞免疫功能，協(xié)助化療藥物徹底殺滅體內(nèi)存留的結(jié)核菌，加速了肺部病灶的吸收，提高了難治性肺結(jié)核的治愈率。另一項有關(guān)肺結(jié)核的Meta分析顯示[23]，黃芪相關(guān)中藥口服制劑（如補(bǔ)肺活血膠囊）提高了痰菌轉(zhuǎn)陰率、病灶吸收改善率、空洞縮小率、臨床癥狀體征改善率，且降低了胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷和皮疹的發(fā)生率，對肺結(jié)核的輔助治療具有明確的增效減毒作用，與本研究結(jié)果一致。

本研究使用了分子生物學(xué)檢測（Xpert MTB/RIF）來進(jìn)行復(fù)治肺結(jié)核的快速確診，在提高確診率的同時可快速篩查利福平（R）耐藥情況[24]。利福平耐藥與否是復(fù)治方案制定的重要影響因素，利福平耐藥患者接受標(biāo)準(zhǔn)復(fù)治化療方案的治療成功率顯著降低[25]，因而本研究排除了利福平耐藥患者以減少混雜因素，然而本研究納入的病例中仍有28.95%（44/152）的患者為多耐藥肺結(jié)核。關(guān)于耐藥結(jié)核病的防治研究中，利福平耐藥和耐多藥結(jié)核（即至少同時對異煙肼和利福平耐藥）得到了充分的關(guān)注[26]，但多耐藥結(jié)核的防治卻容易受到忽視。多耐藥結(jié)核患者若治療不當(dāng)，則會難以治愈且很可能發(fā)展為耐多藥甚至廣泛耐藥結(jié)核[27]。

中醫(yī)藥在耐藥結(jié)核的治療中表現(xiàn)出了明顯的優(yōu)勢。金昕等[28]進(jìn)行的Meta分析顯示，中藥輔助治療耐多藥肺結(jié)核，在痰菌陰轉(zhuǎn)、病灶吸收、中醫(yī)證候改善、空洞閉合以及臨床綜合療效等方面均優(yōu)于單純的化學(xué)藥治療，且能降低治療過程中不良事件的發(fā)生率。然而，中藥輔助治療多耐藥肺結(jié)核的研究報道較少。本研究結(jié)果顯示，多耐藥是復(fù)治肺結(jié)核患者治療成功的獨(dú)立危險因素，而使用補(bǔ)肺活血膠囊輔助治療則是獨(dú)立的保護(hù)因素。尹韶華等[29]同樣發(fā)現(xiàn)，接受標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療和伴發(fā)耐藥，是復(fù)治肺結(jié)核預(yù)后的危險因素。因此，復(fù)治肺結(jié)核治療方案的制定需重視患者的多耐藥情況。本研究的亞組分析結(jié)果顯示，補(bǔ)肺活血膠囊治療多耐藥復(fù)治肺結(jié)核患者，相對于單純化療可顯著提高總有效率，表明補(bǔ)肺活血膠囊在多耐藥肺結(jié)核的防治中表現(xiàn)出良好的療效。因此，對于利福平敏感的復(fù)治肺結(jié)核患者，使用補(bǔ)肺活血膠囊輔助標(biāo)準(zhǔn)化療是更為優(yōu)化的方案。

兩組患者的空洞閉合率均較低，考慮到影像學(xué)病灶吸收情況滯后于細(xì)菌學(xué)轉(zhuǎn)陰情況[30]，且河南地區(qū)患者多來偏遠(yuǎn)落后地區(qū)，基礎(chǔ)情況較差，可能需要更長期的恢復(fù)過程。本研究納入的病例仍相對較少，尤其是多耐藥肺結(jié)核的病例數(shù)，結(jié)果可能存在偏倚。有研究表明復(fù)治前存在耐藥、復(fù)治結(jié)束時空洞未閉合是復(fù)治肺結(jié)核患者治療成功后再次復(fù)發(fā)的危險因素[31]，因此本研究下一步將進(jìn)行更大樣本量、更長期的隨訪，以觀察補(bǔ)肺活血膠囊的輔助治療對復(fù)治患者治療成功后再次復(fù)發(fā)的影響作用。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Clinical observation of Bufei Huoxue Capsule combined with chemotherapy in treatment of rifampicin-susceptible retreated pulmonary tuberculosis (anddeficiency type) and analysis of prognostic factors

HU Xu1, 2, WANG Ke1, LIANG Rui-xia1, 2, CAO Ying1, 2, ZHOU Xiao-lei1, ZHAO Yue1, QIAO Bo1, XING Bao-chun1, 2, WANG Wei1

1. Henan Provincial Chest Hospital, Chest Hospital Affiliated to Zhengzhou University, Zhengzhou 450000, China 2. Henan Provincial Infectious Disease (Tuberculosis) Clinical Medical Research Center, Zhengzhou 450000, China

To evaluate the efficacy and prognostic risk factors ofBufei HuoxueCapsule (補(bǔ)肺活血膠囊) combined with chemotherapy in the treatment of rifampicin-susceptible retreated patients with pulmonary tuberculosis.A total of 152 rifampicin-susceptible retreated patients with pulmonary tuberculosis (anddeficiency type) were randomly divided into treatment group and control group, with 76 cases in each group. The treatment group was treated with Bufei Huoxue Capsule combined with standard chemotherapy regimen [2HRZS(L)E/6HRE], and the control group was treated with standard chemotherapy regimen alone. The sputum negative conversion, lesion absorption and cavity closure of the two groups were observed at two months, five months and the end of treatment. The total effective rate and improvement of clinical symptoms, as well as immune function indexes before and after treatment were compared between the two groups. The risk factors of prognosis were evaluated by multivariate regression analysis.A total of 16 cases dropped out (8 cases in each group) during the experiment. The total effective rate in treatment group was 78.95%, which was higher than 64.47% in the control group (< 0.05). At the end of treatment, the absorption efficiency of lesions in chest X-ray in treatment group (80.88%) was higher than that in the control group (64.71%) (< 0.05), and the clinical symptoms were improved faster than that in the control group (< 0.05). After treatment, CD3+level and CD4+/CD8+value were significantly increased (< 0.05), and CD8+level was significantly decreased (< 0.05) in two group. After treatment, CD4+/CD8+in treatment group was significantly higher than that in control group (< 0.05). The incidence of adverse reactions in treatment group was significantly lower than that in control group (< 0.05). Pre-treatment multi-drug resistance and CD8+level were independent risk factors for treatment success, while pre-treatment CD4+level and the use of Bufei Huoxue Capsule as adjuvant therapy were independent protective factors for treatment success.The use of Bufei Huoxu Capsule in the adjuvant treatment of rifampicin-susceptible retreated patients with pulmonary tuberculosis (anddeficiency type) can improve the success rate of treatment, accelerate lesion absorption, promote symptom improvement, improve cellular immunity, reduce the incidence of adverse reactions, and is a more optimized retreated pulmonary tuberculosis treatment plan.

retreated pulmonary tuberculosis; Bufei Huoxue Capsule; rifampicin-susceptible; CD4+;CD8+; prognostic factors

R285.64

A

0253 - 2670(2023)13 - 4245 - 08

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.13.017

2022-12-11

胡 旭，研究方向?yàn)榻Y(jié)核病的中西醫(yī)結(jié)合治療。Tel: 18003811014 E-mail: 19850040@163.com

通信作者：王 偉，研究方向?yàn)榻Y(jié)核病的診斷及中西醫(yī)結(jié)合治療。Tel: 13623825625 E-mail: 691678426@qq.com

[責(zé)任編輯 潘明佳]