陳 順, 解有成, 王俊科, 趙寶銀, 張久聰, 王 盼, 于曉輝

1 中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九四〇醫(yī)院消化內(nèi)科, 蘭州 730050; 2 蘭州大學第二醫(yī)院消化內(nèi)科, 蘭州 730000

近年來以免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICI)為代表的免疫治療以其良好的安全性和令人鼓舞的客觀反應(yīng)性使腫瘤的治療發(fā)生了革命性的轉(zhuǎn)變,為許多晚期癌癥患者治療提供了新的機遇,同時也被批準成為了多種癌癥標準化治療的一線或二線用藥[1]。此外,基于不斷更新的腫瘤免疫治療指南,ICI的適應(yīng)證也在不斷擴大,越來越多的癌癥患者將接觸到這類藥物[2]。HBV感染是世界范圍內(nèi)的一個主要健康問題,現(xiàn)有治療方法無法根除它[3]。盡管在免疫功能正常的成年人中,只有不到5%的人發(fā)展為持續(xù)性感染即慢性乙型肝炎(CHB),但大多數(shù)在嬰兒期或兒童早期獲得的感染會變成CHB[4]。然而在大多數(shù)免疫療法的關(guān)鍵臨床試驗中,由于對ICI的療效、毒性和病毒再激活風險的擔憂,既往存在慢性HBV感染的癌癥患者通常被排除在外。缺乏關(guān)于在慢性病毒感染的癌癥患者中使用ICI治療的前瞻性、大規(guī)模數(shù)據(jù),使得ICI在這類特殊人群中的臨床應(yīng)用缺少高級別臨床證據(jù)支持,限制了基于證據(jù)的治療決策。因此,本文總結(jié)了目前關(guān)于ICI治療期間HBV再激活風險的現(xiàn)有臨床試驗及其可能存在機制,并提出了針對性預(yù)防和治療策略,以期為此類特殊群體的臨床治療提供參考。

1 HBV再激活的定義及危險因素

HBV再激活(hepatitis B virus reactivation,HBVr)是指處于CHB非活動期患者或既往HBV感染者活動性肝炎的復(fù)發(fā)。不同指南對HBVr定義有所不同,但一般原則相似(表1)。導(dǎo)致HBVr風險因素眾多,其大致可分為三種類型:宿主相關(guān)因素、病毒相關(guān)因素和藥物相關(guān)因素[5]。

表1 不同指南對HBVr的定義Table 1 Definitions of HBV reactivation in different guidelines

宿主因素:在以往的研究[6]中,年齡較大和男性被認為是HBVr的危險因素。此外,有研究[7-8]顯示,既往存在基礎(chǔ)疾病和需要免疫抑制治療的患者也是HBVr的一個重要因素。綜上,宿主免疫力低下是HBVr的一個重要風險因素。病毒學因素:無論HBsAg陽性或HBV DNA狀態(tài)如何,HBV感染都會在肝細胞中引起共價封閉的環(huán)狀DNA(cccDNA),cccDNA在受感染的細胞中非常穩(wěn)定,可以在潛伏狀態(tài)下持續(xù)存在,這是HBVr的關(guān)鍵驅(qū)動因素[9]。Asai等[10]發(fā)現(xiàn),HBsAg陽性、HBeAg陽性和免疫抑制治療前高HBV DNA水平也是HBVr的危險因素。此外,HBsAg的突變也可能是HBVr的一個新問題。藥物因素:不同的免疫抑制藥物在HBVr中具有不同的風險特征。最近的大規(guī)模前瞻性研究[11]報道了惡性淋巴瘤的利妥昔單抗方案治療下HBV感染已經(jīng)恢復(fù)的患者中HBVr的發(fā)生。此外,2016年歐洲腫瘤內(nèi)科學會報道了腫瘤藥物如蒽環(huán)類藥物、長春花堿、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、依托泊苷和依維莫司等與高HBVr發(fā)生率有關(guān),并建議在任何系統(tǒng)性抗癌治療開始前進行HBV篩查和啟動適當?shù)目共《绢A(yù)防[12]。2021年亞太肝病APASL指南根據(jù)宿主因素、病毒學因素及免疫抑制劑藥物種類、劑量因素,將HBVr風險分為高風險(HBVr率>10%)、中風險(HBVr率1%～10%)和低風險(HBVr率<1%)[13]。然而,區(qū)別于化療和傳統(tǒng)免疫抑制劑誘發(fā)的HBVr,ICI導(dǎo)致的HBVr的具體機制尚不明確,因此,隨著更多以細胞程序性死亡受體 1及其配體( programmed cell death protein 1/programmed cell death-ligand 1,PD-1/PD-L1)抑制劑為代表的ICI新藥進入臨床領(lǐng)域,它們對HBV合并癌癥患者的影響需要進行更深入探究。

2 ICI在HBVr中的雙重作用

ICI治療已成為HBV感染者的一把雙刃劍——它既可導(dǎo)致肝臟不良事件或HBVr,也可使得HBV感染者功能性治愈。最近研究[14]表明,在ICI治療中,不平衡的免疫系統(tǒng)和通過檢查點抑制釋放T淋巴細胞介導(dǎo)的細胞毒性可能會導(dǎo)致HBV或其他預(yù)先存在的慢性感染(如HCV、結(jié)核病)的重新激活。此外,越來越多的證據(jù)表明,慢性HBV感染與腫瘤細胞上的PD-L1表達密切相關(guān),表明了病毒對系統(tǒng)性免疫反應(yīng)的調(diào)解作用[15]。目前,少數(shù)病例報告表明,在免疫治療期間,CHB患者甚至是HBV感染已治愈的患者都可能發(fā)生HBVr,但具體機制尚不清楚[16]。研究[17]顯示, PD-1/PD-L1軸是維持免疫平衡的一個重要途徑,除了參與癌癥免疫逃逸外,在HBV感染過程中也起作用。HBV感染是一個動態(tài)過程,反映了HBV復(fù)制和宿主免疫反應(yīng)之間的互動[18]。一方面,HBV通過激發(fā)CD8+T淋巴細胞過度表達負性共刺激分子(如PD-1、CTLA4、LAG-3等),誘導(dǎo)CD8+T淋巴細胞衰竭以逃避免疫破壞,阻斷這些共刺激途徑已顯示出病毒負荷的顯著降低[19]。因此,ICI治療可通過阻斷PD-1/PD-L1的接合可以部分恢復(fù)其抗病毒功能[20]。另一方面,慢性HBV感染者的特點是疲憊的T淋巴細胞群,在慢性HBV感染期間,其病毒特異性T淋巴細胞反應(yīng)較弱,阻礙了病毒的清除和肝炎的恢復(fù)[21]。此外,PD-1作為一種重要的免疫抑制介質(zhì),阻斷PD-1/PD-L1軸可能會導(dǎo)致肝細胞的破壞和以前潛伏的病毒釋放到循環(huán)中。當ICI被用于HBsAg陽性腫瘤患者而不使用核苷酸類似物(NAs)時,可發(fā)生HBVr和肝功能障礙,而使用NAs能抑制該過程的發(fā)生(圖1)。Kumagai等[22]研究也證實了效應(yīng)性T淋巴細胞和調(diào)節(jié)性T淋巴細胞之間的PD-1表達平衡在PD-1阻斷療法臨床療效中的預(yù)示作用。此外,當調(diào)節(jié)性T淋巴細胞上PD-1表達量高于CD8+T淋巴細胞上的PD-1表達量時,抗腫瘤效果會因由此產(chǎn)生的免疫耐受而減弱。因此,有學者[23]建議對于CHB合并腫瘤患者,在使用ICI抗腫瘤治療前預(yù)先使用NAs來防止HBVr。當前,仍然需要更多的基礎(chǔ)研究來揭示ICI治療導(dǎo)致的HBVr的潛在機制。

圖1 NAs抑制ICI所致的HBVr示意圖Figure 1 Diagram of NAs inhibit HBVr caused by ICI

3 ICI治療期間HBVr的臨床研究

對于HBsAg陽性并接受化療藥物的癌癥患者來說,需要進行抗病毒預(yù)防和密切監(jiān)測HBVr的共識已經(jīng)確立,但ICI在這類群體中的安全性研究甚少[25]。在CheckMate 040研究[24]中,15例HBV感染的肝細胞癌患者接受了納武單抗治療,未出現(xiàn)HBVr,但這些患者在治療前被要求接受有效的抗病毒治療,并且在篩查時病毒載量低于100 IU/mL。在KEYNOTE-224研究[25]中,22例HBV合并晚期肝細胞癌患者接受了派姆單抗治療,沒有報道HBVr,但這些患者在接受ICI治療前也被要求抗病毒治療使病毒載量低于100 IU/mL。盡管以上臨床試驗并未報告在治療中HBVr,但在納入的人群中,患者在接受首劑ICI治療前都被要求接受NAs治療,且病毒載量<100 IU/mL。然而,現(xiàn)實生活中,ICI治療的患者群體比臨床試驗中更復(fù)雜,這就提出了一個問題,即在ICI治療前保持低病毒載量的必要性。Zhang等[16]在114例HBsAg陽性、接受抗PD-1/PD-L1抗體治療癌癥的患者隊列研究中評估HBVr,有6例(5.3%)患者在ICI開始后發(fā)生HBVr,中位發(fā)病時間為18周(范圍為3～35周),缺乏抗病毒預(yù)防措施可能是HBVr的唯一重要風險因素。最近,Pu等[26]在關(guān)于ICI在晚期癌癥合并既往HBV和/或HCV感染者中使用情況進行系統(tǒng)性文獻回顧分析,共納入了186例患者,在89例CHB患者中,有67例未同時接受抗病毒治療,除了2例(2.8%)患者出現(xiàn)HBV載量升高,7例(10.4%)患者出現(xiàn)降低,大多數(shù)患者在治療期間沒有出現(xiàn)HBV載量變化。目前已完成的關(guān)鍵性的臨床研究評估免疫治療與HBVr發(fā)生的風險見附錄A。上述已發(fā)表的HBV合并惡性腫瘤患者ICI治療的關(guān)鍵性臨床研究數(shù)據(jù)表明,在此類患者中ICI治療總體上是安全有效的,HBV感染不應(yīng)成為ICI治療的禁忌證。此外,鑒于少部分慢性HBV感染者存在一定的再激活的風險,因此有必要在ICI治療前進行HBsAg和抗-HBc的普遍篩查。對于血清HBsAg陽性的患者,無論基線HBV DNA水平如何,都建議開始預(yù)防性抗病毒治療,而對于已治愈的HBV感染者,建議仔細監(jiān)測血清ALT和HBV DNA[27]。然而,對于檢測結(jié)果為陽性的患者,目前還不清楚預(yù)防性治療應(yīng)該持續(xù)多長時間,考慮到ICI的持久效果超過其用藥期,以及HBVr多發(fā)生于治療晚期,因此,抗病毒治療應(yīng)在最后一劑ICI后至少持續(xù)6個月,即使在HBV DNA陰性后也不能停止[28]。在HBVr發(fā)生后開始抗HBV治療已被證明不如預(yù)防或預(yù)防性治療有效,因此,所有CHB患者應(yīng)考慮進行初級預(yù)防。但是,目前仍缺乏高質(zhì)量數(shù)據(jù)用于該類特殊患者ICI治療的臨床指導(dǎo),而正在進行的大規(guī)模的臨床試驗可能會進一步回答這個問題(表2)。

表2 正在進行的ICI抗癌癥患者中HBVr的臨床試驗Table 2 Ongoing clinical trial of ICI against HBV reactivation in cancer patients

附錄A見二維碼

4 總結(jié)與展望

目前,來自病例報告、回顧性隊列研究等小型的臨床試驗有限數(shù)據(jù)初步證實了ICI在HBV感染的惡性腫瘤患者中的安全性。然而,對這一特殊亞群的整體腫瘤管理仍有許多擔憂,ICI應(yīng)用于這類特殊人群中還存在著一些臨床問題需要前瞻性解決。首先,既往研究的局限性,缺乏高質(zhì)量臨床數(shù)據(jù),需要進一步大樣本的研究以驗證結(jié)果。其次,當前HBV感染者ICI治療安全性研究主要包括有限類型的惡性腫瘤患者,如黑色素瘤、肺癌和肝細胞癌,或者只關(guān)注ICI治療,而隨著ICI越來越多地適用于多種惡性腫瘤,并傾向于與細胞毒性藥物或分子靶向藥物同時使用,在這些中的安全性還有待進一步論證。此外,基于腫瘤異質(zhì)性,不同腫瘤患者接受ICI治療發(fā)生HBVr的機制是否可主要歸因于PD-1/PD-L1軸的作用還有待進一步證實。當前,關(guān)于ICI引起HBVr的特點、頻率和時間尚不明確,最佳抗HBV治療時機和療程等也不確定,這些都需要進一步去研究解決。盡管既往研究表明,缺乏預(yù)防性抗病毒治療是HBVr的一個重要風險因素,但其機制仍不清楚。最后,HBV感染如何影響癌癥患者的全身免疫反應(yīng)和ICI的作用也應(yīng)進一步研究?？紤]到以上的局限性,需要進一步前瞻性、大樣本的臨床試驗以確定ICI所致HBVr的風險因素,并優(yōu)化接受ICI治療的癌癥患者HBVr的預(yù)防和管理,以促進ICI在更廣泛的患者群體中更安全、有效的使用。

利益沖突聲明:本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明:陳順負責查閱文獻,撰寫論文;解有成、趙寶銀、王俊科參與收集數(shù)據(jù);于曉輝、張久聰、王盼負責修改文章并最后定稿。