趙凱越, 嚴 哲, 黃 緣

清華大學附屬北京清華長庚醫(yī)院 a.肝膽胰內(nèi)科, b.護理部, 北京 102218

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasm,NEN)是一類罕見病,可以起源于全身各個器官,根據(jù)分化程度可以分為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(neuroendocrine tumors,NET)和神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine carcinoma,NEC)。根據(jù)其分泌功能又可分為功能性NEN和無功能性NEN[1]。肝臟NEN多由胃腸道、胰腺、肺等部位轉(zhuǎn)移而來,原發(fā)性肝臟神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(primary hepatic neuroendocrine neoplasm,PHNEN)極為罕見,占所有NEN的0.3%～0.4%[2-3]。許多患者在確診時疾病已經(jīng)發(fā)展到晚期,所以通過多學科聯(lián)合診療(multi-disciplinary treatment, MDT)盡快明確診斷、定制治療方案顯得格外重要。本文報道了1例肝臟巨大原發(fā)性NET患者,通過2次MDT在短時間內(nèi)明確診斷、完全改變了患者的治療結(jié)局,使患者從中獲益,以供同行參考。

1 病例資料

患者男性,46歲,以“體檢發(fā)現(xiàn)肝占位1個月余”于2021年9月30日入院。2021年8月患者體檢行腹部超聲發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)實性占位。完善肝臟MRI提示肝Ⅰ、Ⅳ、Ⅷ段占位,考慮肝細胞癌或NEN。18F-FDG PET/CT考慮肝臟原發(fā)惡性腫瘤可能性大。于是2021年9月29日患者就診于本院肝膽腫瘤MDT門診,建議先對占位完善病理及基因檢測,然后進一步降期治療,最后進行手術評估。患者既往30年前患結(jié)核性胸膜炎,經(jīng)規(guī)律治療痊愈。1982年有左前臂骨折手術史。既往有吸煙飲酒史,入院前均已戒。患者父親HBsAg、抗-HBe、抗-HBc陽性,未予特殊治療,間斷復查無肝硬化,否認肝膽胰腫瘤的家族史。全身體格檢查:右肺呼吸音稍低,余無明顯異常。

明確診斷方面:(1)定性診斷,患者入院完善實驗室檢查GGT 113 U/L, 補體C1q 295.41 mg/L,結(jié)核桿菌特異性細胞免疫反應檢測OD比陽性(0.415)。血、尿、便常規(guī),其余肝功能、腎功能、腫瘤標志物、感染八項、風濕三項、自身免疫性肝病抗體譜均正常。影像學檢查:肝膽胰脾超聲檢查(圖1):第二肝門處可見一低回聲腫物,大小約8.7 cm×5.6 cm。超聲造影腫物為等增強,與肝實質(zhì)同步增強,提前廓清。全腹增強CT(圖2):肝臟S4/8/1巨大混雜密度強化灶,病灶最大截面61 mm×102 mm。結(jié)合患者病史、實驗室檢查、特征性影像學檢查,考慮為肝癌或NEN可能,于是進行肝腫物穿刺活檢,穿刺病理:腫瘤細胞呈腺泡樣排列,細胞形態(tài)溫和,大小一致,偶見核分裂像,未見壞死。免疫組化:CK19(+)、CK7(+)、Syn(+)、CgA(+)、CD56(灶+)、NSE(-)、AFP(-)、HepPar-1(-)、Arginase-1(-)、P53(30%+)、Ki67(10%+)。綜上,定性診斷為肝臟NET,G2期。(2)定位診斷:為了明確此肝臟NET為肝臟原發(fā)還是繼發(fā),進一步完善奧曲肽SPECT/CT顯像,肝左右葉交界處及肝尾葉見大片低密度,邊界模糊,內(nèi)似有分隔,密度混雜,范圍約10.2 cm×6.0 cm,生長抑素受體未見表達,即未見典型NEN征象。68Ga-SSA PET/CT:肝門區(qū)肝實質(zhì)可見不規(guī)則稍低密度腫塊,較大截面約9.7 cm×6.3 cm,放射性分布稀疏,最大SUV:4.9。肝內(nèi)稍低密度占位,未見生長抑素受體高表達,可符合NEN表現(xiàn),建議結(jié)合病理。胃鏡:未見明顯異常。腸鏡:直腸息肉(病理:增生性)。胸部CT:右側(cè)胸膜肥厚鈣化,右肺體積減小,右肺索條。綜合全身影像學檢查均未見其他原發(fā)病灶,考慮患者為PHNEN。(3)分泌功能判斷:患者沒有任何伴隨癥狀,所以進一步完善神經(jīng)內(nèi)分泌相關化驗:免疫球蛋白IgG4,血糖測定、胰島素測定、糖化血紅蛋白,胃泌素釋放肽前體、胃泌素,血促腎上腺皮質(zhì)激素、血皮質(zhì)醇,血、尿游離甲氧基去甲腎上腺素、游離甲氧基腎上腺素,甲狀腺功能,神經(jīng)元特異性烯醇化酶等化驗均正常。最終該患者確定診斷為肝臟巨大原發(fā)性NET,G2期,無功能性。

注:第二肝門處可見一低回聲腫物,大小約8.7 cm×5.6 cm,邊界清,累及右肝前葉及左肝內(nèi)葉,周圍為肝靜脈、門靜脈右支及下腔靜脈。圖1 肝膽胰脾超聲檢查Figure 1 Ultrasound examination of liver, bile, pancreas and spleen

治療方案制定:通過術前三維影像評估可知患者肝臟占位巨大,周圍毗鄰血管、膽管等重要組織(圖3),于2021年11月26日進行了第2次MDT,經(jīng)會診決定為患者進行離體肝切除聯(lián)合自體肝移植術。完善術前評估:肝彈性,肝臟硬度10.8 kPa,脂肪衰減 264 db/m。肝儲備(R15值):2.9%。心電圖、甲狀腺超聲、超聲心動圖、頭CT均未見異常?；颊哂?021年12月13日進行治療,過程順利,術后病理:(肝腫瘤)腫瘤細胞呈腺泡樣、條索樣排列,細胞形態(tài)溫和,大小一致,核分裂像7個/10 hpf,未見壞死。周圍肝細胞輕度水腫;手術切緣未見腫瘤。免疫組化:AE1+AE3(+)、CK7(+)、CK19(+)、CgA(+)、Syn(+)、CD56(-)、HepPar-1(-)、P53(-)、Ki67(10%+)。綜上,NET,NET,G2,大小10 cm×6 cm×7 cm?；颊咝g后規(guī)律復查實驗室及影像學檢查,未見腫瘤復發(fā)且生活如常。

注:肝臟體積2 236.7 cm3,結(jié)節(jié)總體積331.74 cm3,剩余肝臟體積1 905.01 cm3,總結(jié)節(jié)/肝臟體積比14.83%,肝內(nèi)除血管和結(jié)節(jié)體積1 895.11 cm3。圖3 術前三維影像評估Figure 3 Preoperative 3D imaging assessment

2 討論

PHNEN是一類極為罕見的疾病,1958年由Edmondson[4]首次提出,至目前為止全球報道不超過160例。由于缺乏特征性臨床表現(xiàn),難以早期發(fā)現(xiàn)并進行診治,極易誤診、漏診,有文獻[5]報道稱其最長確診時間達35.8個月。若想明確診斷需要同時滿足以下兩點:(1)病理;(2)傳統(tǒng)影像聯(lián)合生長抑素受體顯像未能明確其他原發(fā)部位[1]。考慮其診斷、鑒別診斷的復雜性,組織了第一次MDT,依據(jù)多位專家的MDT會診意見,通過肝臟腫物穿刺活檢取得病理提示NET,G2期,并進一步經(jīng)頭、胸、腹CT、胃腸鏡聯(lián)合PET/CT(18F-FDG)、奧曲肽SPECT/CT顯像、68Ga-SSA PET/CT明確無其他原發(fā)灶,診斷為PHNEN。PHNEN大多數(shù)為無功能性NEN,5%～6.8%可表現(xiàn)為典型的類癌綜合征[6-7],其他報道的神經(jīng)內(nèi)分泌癥狀包括:功能性低血糖、Verner Morrision綜合征、Cushing綜合征等[8]。本例患者沒有任何臨床表現(xiàn),且相關神經(jīng)內(nèi)分泌化驗均正常,所以最終確定診斷為PHNEN,G2期,無功能性。在治療方面,依據(jù)2021中國臨床腫瘤協(xié)會指南[9],對于單發(fā)、可切除的PHNEN應首選根治性手術,但本例患者腫瘤達10 cm×6 cm×7 cm,屬于肝臟巨大原發(fā)性NET,手術難度高、挑戰(zhàn)大,于是針對治療方案,同一團隊進行了第二次MDT,經(jīng)共同討論最終進行了離體肝切除聯(lián)合自體肝移植術,不僅實現(xiàn)了R0切除、解決了肝源短缺的問題,且患者術后不需終生口服抗排異藥物,可以說本例患者,正是通過2次MDT才得以在6周內(nèi)明確診斷、10周內(nèi)獲得治療,從中充分獲益。

此外,PHNEN在影像診斷方面,腹部超聲、腹部增強CT、腹部增強核磁、18F-FDG PET/CT都是目前常用的方法,其中肝臟NEN在CT、核磁上多表現(xiàn)為動脈期明顯強化,所以很難將其與肝膽胰系統(tǒng)其他腫瘤相區(qū)別,隨著影像診斷技術的進步,近年來出現(xiàn)了奧曲肽顯像、68Ga-SSA PET/CT等NEN特有的檢查手段,其原理是通過標記的生長抑素或其類似物與NEN表面表達的生長抑素受體結(jié)合,在定性診斷、原發(fā)灶確定、臨床分期、指導治療、療效隨訪和預后評價等方面均有明顯優(yōu)勢。有報道稱奧曲肽顯像診斷敏感度高達85%～90%[10],68Ga-SSA與18F-FDG PET/CT聯(lián)合顯像能夠提升診斷效能、對NEN病灶檢出更加全面[11]。在治療方法上,手術仍然是首選的治療手段。據(jù)統(tǒng)計,肝NEN切除術后的5年生存率為74%～78%,復發(fā)率約為18%[12],所以術后的復查隨訪十分重要。其他的治療方式還包括:射頻消融、肝動脈化療栓塞術、全身系統(tǒng)治療或臨床試驗等[1]。

綜上所述,PHNEN十分罕見且難以早期診治,隨著診療技術的發(fā)展,其發(fā)病率也呈逐年上升趨勢,所以應該充分認識到MDT在NEN診治過程中的重要性,在MDT專家團隊指導下進行規(guī)范診療,結(jié)合患者自身特點、為其量身定制精準的診療策略才能使更多的患者獲益,改善結(jié)局。

倫理學聲明:本例報告已獲得患者知情同意。

利益沖突聲明:本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明:趙凱越負責資料分析,撰寫論文,修改論文;嚴哲負責收集資料、患者隨訪;黃緣負責擬定寫作思路,指導撰寫文章及審閱。

致謝:感謝董家鴻院士MDT團隊,肝膽胰內(nèi)科、肝膽胰外科、肝膽介入科、影像科、病理科、腫瘤內(nèi)科、放療科、移植科、臨床藥學科、中醫(yī)科、肝臟營養(yǎng)科的指導和貢獻。