王 倩, 劉咪咪, 賀愷妮, 郭曉燕

西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科, 西安 710004

藥物性肝損傷(drug - induced liver injury,DILI)是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所引起的不同程度的肝損傷[1],其中急性肝損傷最常見,也可表現(xiàn)為慢性肝損傷,嚴重的可導(dǎo)致肝衰竭甚至死亡[2]。近年因DILI而導(dǎo)致的嚴重肝損傷或急性肝功能衰竭有逐年升高的趨勢[1,3]。2015年我國啟動的“DILI-R”結(jié)果顯示,我國住院人口中DILI的構(gòu)成比約為1.69‰,通過國家衛(wèi)生健康委員會所公布的全國每年住院人口總數(shù)和全國人口基數(shù)估算,我國普通人群DILI 發(fā)生率應(yīng)不低于24.20/10萬[4]。以上數(shù)值均來源于回顧性調(diào)查研究,而回顧性調(diào)查往往會低估DILI的發(fā)生率,且DILI缺乏臨床特異性。本研究將對陜西省DILI發(fā)病情況進行較系統(tǒng)全面的分析,以期為DILI的研究及防治提供依據(jù),從而做到早期診斷,及時治療。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究通過陜西省各地區(qū)三甲醫(yī)院“臨床質(zhì)控信息系統(tǒng)”,篩選省內(nèi)20家醫(yī)院2009—2019年住院診斷為“藥物性肝損傷”“藥物性肝損害”“藥物性肝炎”及“藥物性肝病”的患者,嚴格參照 2015年《藥物性肝損傷診治指南》[1]的診斷標準,并在此基礎(chǔ)上采用RUCAM量表對藥物與肝損傷的因果關(guān)系進行綜合評估,將RUCAM量表評分結(jié)果6分以上的1 376例患者納入分析。

1.2 診斷標準 根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南》確定診斷標準:(1) 追溯可疑用藥史,包括用藥原因、藥物種類、劑量、用藥療程、起止時間及再用藥反應(yīng);(2)具有肝損傷癥狀、體征,實驗室檢查、影像學(xué)檢查等輔助檢查結(jié)果符合肝病特征;(3)除外其他原因(包括病毒性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病和遺傳代謝性肝病等)引起的肝損傷。

藥物與肝損傷的因果關(guān)系評估:《藥物性肝損傷診治指南》中推薦采用RUCAM量表對藥物與肝損傷的因果關(guān)系進行綜合評估。RUCAM 量表根據(jù)評分結(jié)果將藥物與肝損傷的因果相關(guān)性分為5級[5],極可能:>8分;很可能:6～8分;可能:3～5分;不太可能:1～2分;可排除:≤0分。

1.3 研究方法 記錄患者性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、可疑肝損傷藥物、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、治療經(jīng)過及轉(zhuǎn)歸預(yù)后,對所有患者的病史進行回顧性分析。

采用國際醫(yī)學(xué)組織理事會建立修訂標準[6]及我國《藥物性肝損傷診治指南》推薦的DILI分型標準,基于受損靶細胞類型將DILI分為3型。(1)肝細胞損傷型:ALT≥3倍正常值上限(ULN),且R≥5;(2)膽汁淤積型:ALP≥2×ULN且R≤2;(3)混合型:ALT≥3×ULN,ALP≥2×ULN,且2

預(yù)后判斷標準依據(jù)美國胃腸病學(xué)會臨床指南[7]。(1)治愈: 臨床癥狀、體征完全消失或明顯改善,TBil、ALT、GGT、ALP 等肝功能指標降至正常范圍; (2)好轉(zhuǎn): 臨床癥狀好轉(zhuǎn),肝功能指標較前下降,并低于2×ULN; (3)未愈: 癥狀體征無改善,肝功能指標改善不明顯或病情加重; (4)死亡。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 入組病例共1 376例,最小年齡1個月,最大年齡95歲,平均年齡46.08歲,其中男577例(41.93%),女799例(58.07%),男女性別比為0.72∶1,提示女性多發(fā);各年齡段中又以40～60歲年齡段患者居多。各年齡組中男女性別分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=20.784,P=0.008)(圖1)。

2.2 不同臨床分型的性別分布及不同年齡組的臨床分型 基于DILI受損靶細胞類型不同,分肝細胞損傷型905例(65.77%),膽汁淤積型198例(14.39%)及混合型273例(19.84%),三種臨床分型中,男女發(fā)病占比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.409,P=0.494),各年齡組中臨床分型分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=47.025,P<0.001)(圖2、3)。

圖2 不同臨床分型的性別分布Figure 2 Gender distribution of different clinical types

圖3 不同年齡組的臨床分型分布Figure 3 Distribution of clinical types in different age groups

2.3 DILI患者相關(guān)基礎(chǔ)疾病分析 1 376例DILI患者因基礎(chǔ)疾病、保健、美容等因素服用藥物而導(dǎo)致肝損傷,所涉及基礎(chǔ)疾病范圍廣,排名前5位的有結(jié)核病(11.70%)、發(fā)熱(9.30)、心腦血管疾病(5.23%)、腫瘤(4.00%)、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病(3.71%)。

2.4 可疑肝損傷藥物概況 單一用藥894例(64.97%),雙聯(lián)用藥229例(16.64%),三聯(lián)用藥130(9.45%),四聯(lián)及以上共123例(8.94%)。排名前三的分別是中藥566例(41.13%),抗結(jié)核藥161例(11.70%),解熱鎮(zhèn)痛藥100例(7.27%)(表1)。

表1 1 376例DILI患者的服藥種類及構(gòu)成比Table 1 Medication types and composition ratio of 1 376 patients with drug-induced liver injury

2.5 治療轉(zhuǎn)歸及預(yù)后 用于治療DILI的常見藥物主要有還原性谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿、異甘草酸鎂、甘草酸苷、熊去氧膽酸、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、甘草酸銨、門冬氨酸鳥氨酸、促肝細胞生長素、水飛薊素及中成藥(護肝片);其中單用藥有251例(18.24%),雙聯(lián)用藥366例(26.60%),三聯(lián)用藥329例(23.91%),其他430例(31.25%)。住院時間最短1天,最長90天,平均15.31天,各時間段中以1～4周居多,不同臨床分型的患者住院時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=7.687,P=0.659)(表2)。

表2 DILI患者不同臨床分型的住院時間Table 2 Hospitalization time of DILI patients with different clinical types

發(fā)生DILI的患者預(yù)后多良好,Kruskal-WallisH秩和檢驗結(jié)果顯示不同臨床分型的患者預(yù)后不同,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(H=59.300,P=0.011),進一步比較顯示,肝細胞損傷型和混合型預(yù)后好于膽汁淤積型(P<0.05),肝細胞損傷性和混合型的預(yù)后差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表3)。

表3 DILI患者不同臨床分型的預(yù)后Table 3 Prognosis of DILI patients with different clinical types

將好轉(zhuǎn)、無效、死亡歸為未痊愈組,比較痊愈組與未痊愈組的一般情況,發(fā)現(xiàn)臨床分型和致病藥物的類別在兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);進一步比較,發(fā)現(xiàn)肝細胞損傷型和混合型預(yù)后好于膽汁淤積型(P<0.05),致病藥物為西藥和中西藥的患者預(yù)后好于中藥(P<0.05)(表4)。

表4 DILI患者不同預(yù)后的一般情況比較Table 4 General comparison of different outcomes in DILI patients

3 討論

本研究數(shù)據(jù)顯示男女患者比為0.72∶1,女性多發(fā),與國內(nèi)王潔等、何文昌等[8-9]相關(guān)研究結(jié)果相同,也有數(shù)據(jù)表明女性是DILI的一個危險因素[10],主要考慮與女性相比男性對藥物的代謝相對緩慢有關(guān)[11]?；颊咧凶钚∧挲g1個月,最大年齡95歲,平均46.08歲,主要集中在40～60歲,考慮與這一年齡段罹患基礎(chǔ)疾病多、多種藥物聯(lián)合使用及對藥物代謝和清除能力下降有關(guān)。但以上數(shù)據(jù)均來源于回顧性研究,而美國及冰島的前瞻性研究[12-13]結(jié)果顯示DILI患者男女性別比例無顯著差異,也不支持年齡是DILI的一般性風(fēng)險因素,考慮因體質(zhì)不同,研究結(jié)果有一定的差異性。因此臨床中不僅要對女性及40～60歲這一階段的患者用藥更謹慎,同時也要關(guān)注其他患者的用藥,警惕DILI的發(fā)生。

本研究發(fā)現(xiàn)中藥占可疑肝損傷藥物比例達到了41.13%,為DILI首位原因,與此前研究相一致[14-16];中藥致DILI的成分、機制復(fù)雜,后期很難針對性藥物治療,并且中草藥引起的肝損傷相比化學(xué)藥物引起的肝損傷后果更為嚴重,更易導(dǎo)致患者死亡[16-17];使用中草藥的原因中不乏以防脫發(fā)、烏發(fā)、保健為由,且基本為非處方藥、自采藥物、自購藥物,這表明群眾對中藥引起的DILI缺乏一定的認識,也表明中藥引起的DILI沒有引起社會的足夠重視,因此,應(yīng)該加強對DILI的宣傳,改變?nèi)罕妼χ兴幍恼J識,從而減少沒有必要的中藥使用,在臨床工作中遇到長期口服中藥患者更應(yīng)該警惕DILI的發(fā)生,以期早期診治,避免不良后果?？菇Y(jié)核藥物僅次于中藥成為第二個引起肝損傷的藥物,這與全球DILI流行病學(xué)現(xiàn)狀調(diào)查中的中國現(xiàn)狀一致[18];有研究[19]表明不同年齡、肝病史、酗酒史和抗結(jié)核治療時機患者DILI發(fā)生率顯著不同,而既往有肝病史、復(fù)治結(jié)核和耐多藥肺結(jié)核是發(fā)生DILI的獨立危險因素,臨床工作中掌握這些規(guī)律,可以避免DILI的發(fā)生。第三個引起肝損傷的藥物為解熱鎮(zhèn)痛藥,當(dāng)前應(yīng)用最為廣泛的藥物之一是對乙酰氨基酚,是一種經(jīng)典的劑量依賴型肝損傷藥物,也是目前全球最常用的解熱鎮(zhèn)痛藥物,其解熱作用緩慢而持久,而且具有刺激性小、極少有過敏反應(yīng)等優(yōu)點,因此使用廣泛,但在美國對乙酰氨基酚卻是導(dǎo)致50%左右急性肝衰竭發(fā)生的原因,據(jù)報道每年約500人因此而喪命[20]。此類藥物多為患者自行購買的感冒藥,藥店在出售此類藥物時應(yīng)該告誡使用人在使用時要避免劑量過大,避免多種藥物聯(lián)合使用。還有數(shù)據(jù)表明,每日口服藥物的總劑量與DILI之間有一定的關(guān)系,較高的日劑量(>50 mg)與嚴重的肝事件如肝功能衰竭、肝移植和死亡有關(guān),但與較低的日劑量(<10 mg)無相關(guān)性[21],這就提醒臨床工作者在選用可疑肝損傷藥物時要把握好每日口服劑量。美國LiverTox網(wǎng)站和中國HepaTox網(wǎng)站記錄了上千種引起肝損傷的藥物,學(xué)習(xí)了解可疑肝損傷藥物,掌握DILI的發(fā)病規(guī)律將為臨床診治DILI提供參考依據(jù),以期早期診治,減輕患者病癥及改善不良預(yù)后。

DILI患者分型以肝細胞損傷型為主,與文獻[8]結(jié)論相一致。了解臨床分型有助于后期治療時更有針對性地選擇藥物。DILI患者臨床表現(xiàn)缺乏特異性,在診斷中能夠提供的幫助很少,因此診治DILI過程中更加注重用藥史及輔助檢查結(jié)果。

本研究中,DILI患者治療時多為雙聯(lián)用藥,但結(jié)果顯示單用藥、雙聯(lián)用藥及三聯(lián)用藥的預(yù)后并無統(tǒng)計學(xué)差異;目前無證據(jù)顯示2種或2種以上抗炎保肝藥物對 DILI 的療效更好,因此指南尚不推薦 2 種或以上抗炎保肝藥物聯(lián)用[1]。肝毒性藥物導(dǎo)致DILI時可表現(xiàn)不同類型,依肝損傷分型可對可疑肝損傷藥物進行分類[22],也可依肝損傷分型對保肝藥物進行選擇,從而可以更有針對性地對DILI患者進行治療。保肝藥對DILI的治療作用有多種不同的途徑和機制,此前胡琴等[23]依據(jù)藥物說明書對近年常用保肝藥物及藥理作用進行了總結(jié),在臨床用藥時可以幫助更好的選擇。但有的藥物可出現(xiàn)多種類型的肝損傷,臨床上使用保肝藥物時應(yīng)該更靈活。

比較DILI預(yù)后情況,好轉(zhuǎn)患者明顯高于痊愈患者,但整體預(yù)后較好;比較不同預(yù)后的一般情況,發(fā)現(xiàn)痊愈組的肝細胞型占比較高,不同致病藥物的類別預(yù)后差異顯著;了解不同預(yù)后的一般情況有助于臨床早期病情判斷,早期監(jiān)測干預(yù),從而改善預(yù)后;目前無證據(jù)顯示多種保肝藥療效更好,且本研究中使用多種保肝藥物對預(yù)后的影響無統(tǒng)計學(xué)意義。因此,臨床治療時應(yīng)該避免多種保肝藥的同時使用,達到治療效果的同時降低患者的經(jīng)濟負擔(dān)。

綜上,DILI的防治主要在于預(yù)防及早診早治。公眾對DILI的認識遠遠不夠,醫(yī)務(wù)工作者的防范意識也不夠深刻,應(yīng)加大宣傳,普及公眾對DILI的認識,改變“中藥無毒”“中藥保健”的錯誤認識,同時警醒醫(yī)務(wù)工作者謹慎用藥,從根源上預(yù)防DILI發(fā)生;DILI患者臨床表現(xiàn)缺乏特異性,診斷上更依賴用藥史及輔助檢查結(jié)果,臨床工作者對肝功能檢查異常者應(yīng)該仔細地詢問用藥史;對臨床必須使用的可疑肝損傷藥物應(yīng)注重肝功能指標的監(jiān)測。總之,掌握DILI發(fā)生的規(guī)律,重視DILI的診療,以期早診斷早治療,以防嚴重不良后果的發(fā)生。

倫理學(xué)聲明:本研究方案于2015年8月14日經(jīng)由西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會審批,批號為2015162。

利益沖突聲明:本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明:王倩負責(zé)收集數(shù)據(jù),資料分析,撰寫論文;劉咪咪、賀鎧妮參與收集數(shù)據(jù),修改論文;郭曉燕負責(zé)課題設(shè)計,擬定寫作思路,指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。