涂 穎, 李 雪, 陳美娟1,, 徐華謙, 湯善宏1,

1 西南醫(yī)科大學臨床醫(yī)學院消化內(nèi)科, 四川 瀘州 646000; 2 西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科, 成都 610083; 3 成都市龍泉驛區(qū)第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科, 成都 610100

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure,ACLF)由急性誘發(fā)事件致肝功能急劇惡化,其特征表現(xiàn)為肝內(nèi)及肝外器官衰竭所致的短期高死亡率[1]。目前,有關(guān)ACLF預后模型較多,如終末期肝病模型(model for end-stage liver disease,MELD)系列評分、序貫器官功能衰竭評估(sequential organ failure assessment,SOFA)評分及亞太肝病學會ACLF研究聯(lián)盟(AARC)評分等,現(xiàn)有模型大多關(guān)注器官衰竭及肝儲備功能,盡管均有助于預測ACLF病死率,但模型計算較為復雜,且未關(guān)注肝再生能力,因此存在一定局限性。已有證據(jù)[2]表明,血小板(PLT)在促進肝再生和保護肝細胞方面具有積極作用,PLT是慢性肝病進展至肝纖維化的重要預測因子,其通過使肝星狀細胞失活來改善肝纖維化,同時釋放促有絲分裂因子,與肝竇內(nèi)皮細胞、肝Kupffer細胞相互作用等多種機制參與肝再生[3-4]。PLT對有效預測肝損傷程度及疾病診治均發(fā)揮著重要作用。因此,本研究擬分析PLT在HBV相關(guān)ACLF(HBV-ACLF)診治中的作用,評估現(xiàn)有PLT相關(guān)及預后模型對HBV-ACLF的預測價值,為臨床診治策略提供新依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2018年1月—2022年1月于西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科診斷為HBV-ACLF的患者。納入標準:參考《肝衰竭診治指南(2018年版)》[5]。排除標準:合并腫瘤、嚴重基礎疾病者;合并其他病毒性肝炎、酒精性肝病、藥物性肝損傷等其他肝病者;使用激素者;近期服用抗血小板藥物,肝素、華法林抗凝者;臨床資料缺失及失訪者。

1.2 治療方法 所有患者入院時均給予保肝、退黃、營養(yǎng)支持、防治并發(fā)癥等常規(guī)綜合治療以及人工肝血漿置換治療。

1.3 臨床資料收集與隨訪 收集所有患者年齡、性別信息,入院24 h內(nèi)血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能等指標,包括PLT計數(shù)、WBC、中性粒細胞計數(shù)(Neu)、凝血酶原時間(PT)、國際標準化比值(INR)、ALT、AST、Alb、TBil、AFP、肌酐(Cre)等,根據(jù)公式計算血小板/白細胞比值(PWR)、LPACLF評分、MELD評分、白蛋白-膽紅素(ALBI)評分。計算公式:PWR=PLT/WBC[6];LPACLF=-5.04-0.056×年齡-0.002×AFP-0.010×PLT+0.002×TBil+0.877×INR[7];MELD=3.8×lnTBil+11.2×ln(INR)+9.6×ln(Cre)+6.4×(病因: 膽汁性或酒精性0,其他1)[8];ALBI=0.66×log10TBil-0.085×Alb[9]。通過門診就診及電話隨訪患者180天的生存情況,將患者分為生存組和死亡組。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入HBV-ACLF患者236例,其中男186例,女50例,平均年齡(49.02±12.31)歲。兩組間性別、WBC、Neu、PT、Alb、ALT、AST、AFP、Cre水平及LPACLF評分差異無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05);死亡組年齡、INR、TBil、MELD評分、ALBI均高于生存組,PLT水平、PWR評分均低于生存組,差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)(表1)。

表1 兩組HBV-ACLF患者臨床特征比較Table 1 Comparison of characteristics of HBV-ACLF patients in survival group and death group

2.2 PLT與感染指標、肝功能指標的相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)性分析顯示,PLT與PT之間無相關(guān)性(r=-0.108,P=0.097),與肝硬化的發(fā)生及INR呈負相關(guān)(r值分別為-0.332、-0.194,P值分別為<0.001、0.003)。

2.3 PLT與HBV-ACLF預后的相關(guān)性分析 將年齡、PLT、INR、TBil納入多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,年齡、PLT、INR為HBV-ACLF患者180天預后的獨立影響因素(P值均<0.05)(表2)。校正其他因素后,將年齡、PLT、INR納入回歸模型,分析獲得新的預測模型:AIP=0.006×年齡+0.187×INR-0.001×PLT。

表2 HBV-ACLF患者180天預后多因素Logistic分析Table 2 Multivariate Logistic analysis of 180-day prognosis of HBV-ACLF patients

2.4 AIP評分與MELD、ALBI評分對HBV-ACLF預后預測價值比較 AIP評分模型對預測HBV-ACLF患者180天生存率ROC曲線下面積(AUC)為0.718 (敏感度為81.1%,特異度為54.1%),而PLT、PWR、LPACLF評分、MELD評分、ALBI評分的AUC分別為0.673、0.659、0.588、0.647、0.578(表3,圖1)。AIP評分模型的cut-off值為0.48。Kaplan-Meier生存分析發(fā)現(xiàn),高AIP評分組(cut-off值≥0.48)的生存率明顯低于低AIP評分組(cut-off值<0.48)(P<0.001)(圖2)。上述結(jié)果提示,AIP模型對HBV-ACLF患者180天生存預測效能優(yōu)于其他模型,AIP≥0.48是HBV-ACLF患者180天預后不良的臨床預警信號。

圖1 AIP評分與MELD、ALBI評分對HBV-ACLF預后的ROC曲線Figure 1 Prognostic ROC curve of PLT and related models, MELD and ALBI models for HBV-ACLF

圖2 不同AIP評分組的無移植存活率比較Figure 2 Comparison of transplant-free survival rate among different AIP groups

表3 AIP評分與MELD、ALBI評分對HBV-ACLF預后的預測價值比較Table 3 Comparison of prognostic value of PLT and related models, MELD and ALBI models for HBV-ACLF

3 討論

ACLF病情進展迅速,短期(28天)病死率可達50%～90%[9]。肝炎病毒感染、繼發(fā)感染及內(nèi)毒素血癥可引起自身免疫功能紊亂,導致體內(nèi)循環(huán)免疫復合物作用于PLT,從而使PLT發(fā)生自身免疫性溶解,高水平PLT具有促血栓形成、激發(fā)系統(tǒng)性炎癥反應的作用[2]。目前,大多數(shù)預測模型未能考慮全身炎癥反應,但炎癥反應強度與預后顯著相關(guān)。研究[10]顯示,PWR為HBV-ACLF預后的獨立預測指標,結(jié)合感染指標對MELD評分進行優(yōu)化,PWR聯(lián)合MELD評分對HBV-ACLF短期預后有較好的預測價值。Jie等[6]研究表明,低PWR可能是HBV-ACLF患者預后不良的依據(jù)之一。

2019年亞太肝病學會共識會議[11]指出,隨著時間的推移,部分ACLF患者的肝損傷、纖維化和門靜脈壓力逐漸降低,肝儲備改善。如果急性誘發(fā)事件能夠得到控制,ACLF是潛在可逆的。研究[12]發(fā)現(xiàn),肝硬化患者肝損傷所觸發(fā)ACLF的肝內(nèi)和凝血功能衰竭非常普遍。PLT被認為是包括炎癥和組織再生在內(nèi)的其他幾種病理生理過程的相關(guān)調(diào)節(jié)劑。血小板富含許多止血所需的蛋白質(zhì),以及誘導肝再生相關(guān)的生長因子。目前,越來越多的證據(jù)顯示PLT通過與肝細胞的相互作用、生長因子的釋放和信號的作用參與肝再生。Xu等[7]研究顯示,PLT計數(shù)動態(tài)變化可作為HBV-ACLF 90天存活率的新預測指標,并建立了LPACLF評分模型。MELD及其衍生模型已發(fā)展10余年,其在識別不良事件、預測預后及肝源分配等方面具有重要臨床價值,但由于MELD評分未考慮肝儲備功能和肝再生功能,因此對ACLF患者的預測存在局限性。

本研究發(fā)現(xiàn),年齡、INR及PLT計數(shù)是HBV-ACLF患者180天預后的獨立影響因素,由此建立AIP評分模型。肝硬化是影響PLT的一個重要因素,肝衰竭會出現(xiàn)不同程度凝血及PLT功能障礙,而PLT減少通常是慢性肝病和早期肝硬化的首發(fā)問題。本研究主要選取PLT、PWR、LPACLF、MELD、ALBI和AIP新評分模型進行比較,結(jié)果顯示,PLT、LPACLF、AIP模型對HBV-ACLF患者不良預后的分辨能力優(yōu)于MELD及ALBI模型,其中,PWR特異度達81.9%。因此,筆者團隊認為PLT是較為理想的HBV-ACLF預后標志物,包含PLT指標的預測模型對HBV-ACLF臨床診治和預后具有指導價值。

綜上所述,ACLF病死率高,客觀評價炎癥、肝再生及凝血指標等對準確進行預后判斷至關(guān)重要。本研究驗證了PLT與HBV-ACLF預后的相關(guān)性,認為PLT可以作為綜合評價預后的潛在指標之一,相較于MELD系列評分模型,含PLT指標的預測模型兼顧了肝臟、凝血功能及炎癥反應等情況,能夠更加準確地預測患者預后。本研究亦存在一定局限性,鑒于ACLF病因及發(fā)病機制的不同,PLT在其他病因引起的ACLF患者中的預測效能需進一步探究,后續(xù)筆者團隊擬開展大規(guī)模、前瞻性隊列研究,動態(tài)監(jiān)測PLT等指標/模型的評估情況,對本研究建立新的AIP評分模型進行驗證和完善。

倫理學聲明:本研究方案于2020年7月9日經(jīng)由西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院倫理委員會審批,批號:2020ky005。

利益沖突聲明:本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明:涂穎、李雪負責研究設計,數(shù)據(jù)收集與分析,稿件撰寫;陳美娟負責數(shù)據(jù)收集與分析;徐華謙負責數(shù)據(jù)分析,稿件修改;湯善宏負責研究設計與把控,并最終定稿。