中國抗癌協(xié)會腫瘤支持治療專業(yè)委員會

血小板減少癥通常定義為外周血中血小板計數(shù)<100×109/L[1],是腫瘤患者常見并發(fā)癥。目前,腫瘤治療所致血小板減少癥已有相關(guān)指南發(fā)布。然而,臨床實踐中發(fā)現(xiàn),當(dāng)腫瘤患者合并肝損傷時,因其往往繼發(fā)門靜脈高壓和脾功能亢進等,進一步增加了血小板減少癥的發(fā)生風(fēng)險及嚴(yán)重程度,使得患者在血小板減少癥的管理上面臨著更為嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。因此,為了填補該領(lǐng)域空白,讓腫瘤合并肝損傷患者的血小板減少癥得到更科學(xué)的管理,中國抗癌協(xié)會腫瘤支持治療專業(yè)委員會組織多學(xué)科專家討論制定了首個針對腫瘤合并肝損傷患者血小板減少癥管理中國專家共識。共識循證的醫(yī)學(xué)證據(jù)等級、推薦等級及定義見表1～2[2]。

表1 循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級及定義Table 1 Levels of evidence-based medical proof and definitions

表2 推薦級別及定義Table 2 Recommendation grades and definitions

1 腫瘤合并原發(fā)肝病相關(guān)血小板減少癥

1.1 腫瘤合并原發(fā)肝病相關(guān)血小板減少癥的流行病學(xué)

我國肝硬化患者多達700萬,每年新增肝癌患者46萬[3]。慢性肝病相關(guān)血小板減少癥患病率介于慢性肝病非肝硬化患者的6%至肝硬化患者85%之間[4-5]。與其他病因所致慢性肝病(毒素/藥物性肝炎、酒精性肝炎和非酒精性脂肪性肝炎)相比,乙型肝炎和/或丙型肝炎患者血小板減少癥發(fā)生率更高[6]。初始血小板減少是乙型肝炎病毒(HBV)相關(guān)血小板減少癥(hepatitis B virus-associated thrombocyto-penia, HBV-TP)和丙型肝炎病毒(HCV)相關(guān)血小板減少癥(hepatitis C virus-associated thrombocytopenia, HCV-TP)最顯著的危險因素。脾腫大和肝硬化是中度HCV-TP的顯著危險因素。高膽紅素血癥是HBV-TP中、重度的重要危險因素。抗血小板抗體與HCV-TP嚴(yán)重程度相關(guān),這種抗血小板自身抗體可能單獨或與脾腫大共同導(dǎo)致血小板減少[7]。目前,腫瘤合并原發(fā)肝病患者血小板減少癥的流行尚缺乏報道,鑒于腫瘤本身多種因素也會導(dǎo)致血小板減少,腫瘤合并原發(fā)肝病患者血小板減少癥發(fā)生風(fēng)險會進一步增加。

1.2 腫瘤合并原發(fā)肝病相關(guān)血小板減少癥的病理生理學(xué)

肝病患者血小板減少既往被認(rèn)為主要由脾功能亢進引起。然而,肝病患者血小板減少癥是一個復(fù)雜和多因素參與的過程,涉及多種不同機制。通常包括血小板生成減少、破壞增加和脾隔離[8-9]。

1.2.1 血小板生成減少 血小板生成素(thrombopoietin, TPO)是促進血小板生成的重要因素,其主要在肝實質(zhì)和竇狀內(nèi)皮細(xì)胞中合成,TPO通過與巨核細(xì)胞上的c-Mpl受體結(jié)合調(diào)節(jié)巨核細(xì)胞的增殖、分化和成熟,并介導(dǎo)血小板生成[9]。隨著肝病進展、嚴(yán)重程度加重,肝臟合成TPO能力下降[10]。此外,肝炎病毒直接的骨髓抑制作用也是血小板生成減少的原因之一[9-10]。酒精對骨髓巨核細(xì)胞的毒性作用也可能導(dǎo)致其產(chǎn)生的血小板數(shù)量減少[10]。

1.2.2 血小板破壞增加 肝硬化患者血小板相關(guān)抗體檢出率顯著高于健康者[11],針對血小板表面抗原的自身抗體可增強脾和肝網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對血小板的清除[12]。此外,肝硬化患者ADAMTS13水平和活性的降低驅(qū)動血管性血友病因子(von willebrand factor, vWF)多聚物的積累,這介導(dǎo)了剪切應(yīng)力誘導(dǎo)的血小板聚集的增強[13-14]。

1.2.3 脾臟隔離 脾臟體積越大提示脾功能亢進越明顯,腫大的脾臟內(nèi)潴留的血細(xì)胞越多,脾內(nèi)巨噬細(xì)胞吞噬血細(xì)胞作用越強,故脾臟大小與血小板計數(shù)成反比[10,15]。除腫大的脾臟對血小板的儲存增加外,脾亢導(dǎo)致血小板下降的機制還涉及脾臟釋放的血管活性物質(zhì)和細(xì)胞因子增加等[9-10]。

1.3 腫瘤合并原發(fā)肝病相關(guān)血小板減少癥的診斷及評估

1.3.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 原發(fā)肝病相關(guān)血小板減少癥的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)包含下述要點:(1)外周血血小板計數(shù)<100×109/L;(2)肝病符合原發(fā)病因引起的病毒性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病及自身免疫性肝病等相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[16-21](附表1);(3)排除其他基礎(chǔ)疾病和/或合并癥導(dǎo)致的血小板減少癥,如再生障礙性貧血、白血病、原發(fā)免疫性血小板減少癥、骨髓腫瘤細(xì)胞浸潤等;(4)排除抗腫瘤治療和/或其他藥物所致血小板減少,包括放療、化療、靶向、免疫治療、抗生素、抗體偶聯(lián)藥物、肝素等;(5)排除乙二胺四乙酸抗凝劑所致的假性血小板減少癥。

附表1～4見二維碼

1.3.2 鑒別診斷 腫瘤治療所致血小板減少癥,尤其是放化療所致血小板減少,患者血小板計數(shù)波動往往與腫瘤治療減停密切相關(guān)。基線血小板計數(shù)隨時間緩慢下降且似乎與腫瘤治療相關(guān)波動無關(guān)的患者應(yīng)考慮腫瘤骨轉(zhuǎn)移或慢性肝病。腫瘤患者由于免疫抑制、留置導(dǎo)管、手術(shù)等醫(yī)源性原因,容易合并感染,感染可通過多種機制導(dǎo)致血小板減少。除腫瘤治療外,肝素類藥物和抗生素等藥物也可能導(dǎo)致血小板減少,輸血沉淀也可能導(dǎo)致輸血后紫癜[22]。因此,詳細(xì)了解患者血小板減少的臨床背景、完善實驗室檢查有助于明確血小板減少的復(fù)雜病因。常規(guī)篩查不能明確血小板減少診斷者,可結(jié)合病史及臨床表現(xiàn)選擇確診實驗室檢查[1],如,抗血小板特異性抗體對鑒別免疫性與非免疫性血小板減少癥具有重要臨床意義[23]。血小板減少癥鑒別診斷見表3[1,24-26]。

表3 血小板減少癥鑒別診斷Table 3 Differential diagnosis of thrombocytopenia

1.3.3 血小板減少癥分級 血小板減少最常用的嚴(yán)重程度分級標(biāo)準(zhǔn)是來自美國國家癌癥研究所的不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(CT-CAE)。根據(jù)CTCAE(v.5.0)不良事件“血小板減少”分級,低于正常范圍的下限至75×109/L是1級;<75×109/L～50×109/L為2級;<50×109/L～25×109/L為3級;<25×109/L為4級[27]。通常當(dāng)患者血小板計數(shù)>50×109/L時,出血癥狀較少見;血小板計數(shù)(30～50)×109/L時,患者可表現(xiàn)為皮膚紫癜、瘀斑;血小板計數(shù)(10～30)×109/L時,患者會因外傷出血難止;血小板計數(shù)<10×109/L時,患者可能出現(xiàn)危及生命的出血風(fēng)險[28]。

1.3.4 出血嚴(yán)重程度分級 輕中度:無出血癥狀或僅有皮膚出血點/瘀斑[29]。重度:有出血癥狀,包括皮膚黏膜出血,消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)及顱內(nèi)出血等[29]。

1.4 腫瘤合并原發(fā)肝病相關(guān)血小板減少癥治療

1.4.1 治療目標(biāo) (1)提高血小板計數(shù),降低其所導(dǎo)致的自發(fā)性出血風(fēng)險;(2)減少因血小板減少導(dǎo)致的腫瘤系統(tǒng)治療減量或延遲;(3)將血小板計數(shù)維持在侵入性操作或手術(shù)的參考閾值以上,降低圍手術(shù)期操作或手術(shù)相關(guān)創(chuàng)傷性出血風(fēng)險。

1.4.2 治療原則 腫瘤合并原發(fā)肝病相關(guān)血小板減少癥的治療首先為病因治療,并根據(jù)是否出血及治療目標(biāo)進行分級管理。為避免因為血小板過低引起致命性出血,需考慮及時采取血小板輸注、藥物(如促血小板生成藥物、免疫抑制劑等)或手術(shù)(如脾切除、部分脾動脈栓塞等)進行綜合治療。治療措施的選擇需根據(jù)患者血小板減少的病因、病理生理機制,兼顧肝損傷的處理,并優(yōu)選適應(yīng)證獲批及無肝毒性的藥物。治療期間應(yīng)密切監(jiān)測血小板計數(shù),避免血小板計數(shù)過度提升增加血栓風(fēng)險。

1.4.3 治療措施

1.4.3.1 血小板輸注 體外研究[30]提示血小板計數(shù)高于56×109/L可改善肝硬化患者凝血酶生成,但研究[31]顯示血小板輸注并未能顯著改善肝硬化患者凝血酶生成和出血風(fēng)險相關(guān)粘彈性標(biāo)志物。美國胃腸病學(xué)會建議基于手術(shù)類型及手術(shù)部位進行風(fēng)險分層,肝硬化患者無術(shù)前出凝血相關(guān)常規(guī)實驗室檢查的安全界值。處理出凝血時可通過血栓彈力圖指導(dǎo)個體化治療,同時避免非必要的輸血和容量過負(fù)荷,不建議常規(guī)使用血制品(如FFP或PLTs)預(yù)防出血[32-33]。美國臨床腫瘤學(xué)會認(rèn)為血小板輸注的閾值需根據(jù)患者的診斷、臨床狀況和治療方式進行調(diào)整。實體腫瘤患者發(fā)生化療所致血小板減少期間的出血風(fēng)險與血小板最低值及其持續(xù)時間有關(guān)。專家組建議預(yù)防性血小板輸注閾值為10×109/L,發(fā)生活動性出血患者血小板輸注閾值可高于10×109/L。無相關(guān)凝血異常情況下進行高風(fēng)險侵入性操作時血小板輸注閾值為40×109/L～50×109/L,若在術(shù)前輸注血小板,血小板計數(shù)達到侵入性操作或手術(shù)要求的安全閾值至關(guān)重要[34]。

1.4.3.2 血小板生成素受體激動劑 TPO受體激動劑(TPO receptor agonist, TPO-RA),相較于第一代TPO類似物免疫原性方面得到了改善。目前,國內(nèi)獲批上市的TPO-RAs包括羅普司亭、艾曲泊帕、阿伐曲泊帕、海曲泊帕(表4)[35-36],主要用于治療免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia, ITP)、重度再生障礙性貧血(sever aplastic anemia, SAA)及慢性肝病(chronic liver disease, CLD)相關(guān)血小板減少癥[22],其中僅阿伐曲泊帕獲批用于肝病相關(guān)血小板減少癥。

表4 中國獲批上市TPO受體激動劑Table 4 TPO-RAs approved for marketing in China

阿伐曲泊帕兩項Ⅲ期研究顯示:阿伐曲泊帕組無需血小板輸注或任何因出血搶救患者比例顯著高于安慰劑組,侵入性操作當(dāng)天血小板計數(shù)≥50×109/L患者比例相比安慰劑組更高[37]。艾曲泊帕相比安慰劑顯著降低操作前至之后7天血小板輸注患者比例,但6例接受艾曲泊帕治療的患者發(fā)生門靜脈血栓事件,導(dǎo)致研究提前終止[38]。羅普司亭小樣本研究提示術(shù)前用于HCV感染相關(guān)血小板減少癥(血小板計數(shù)<50×109/L),可使大部分患者血小板計數(shù)≥70×109/L并接受了手術(shù)[39]。一項薈萃分析結(jié)果顯示TPO-RA顯著增加術(shù)前血小板計數(shù)>50×109/L患者比例,降低血小板輸注率,未增加血栓形成風(fēng)險[40]。

1.4.3.3 重組人血小板生成素 重組人血小板生成素(rhTPO)最早在國外進行開發(fā),但由于擔(dān)心生成中和抗體,開發(fā)終止[41]。2005年,rhTPO在中國獲批上市,主要用于實體瘤化療后所致的血小板減少癥和原發(fā)免疫性血小板減少癥的輔助治療。一項回顧性分析顯示肝病相關(guān)血小板減少癥患者,術(shù)前接受 rhTPO治療,第8天時,血小板計數(shù)較基線明顯升高;第12天時,血小板計數(shù)達到高峰[42]。此外,分析發(fā)現(xiàn)無脾腫大肝硬化患者應(yīng)用rhTPO效果更好[43]。

1.4.3.4 重組人白細(xì)胞介素-11(rhIL-11) 1997年,rhIL-11正式被美國食品和藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市,成為首個應(yīng)用于腫瘤化療、放療后特異性升血小板藥物[44]。2003年,首個rhIL-11在中國獲批上市,主要用于實體瘤、非髓性白血病化療后3或4級血小板減少癥的治療[45]。rhIL-11用于肝硬化脾功能亢進所致血小板減少癥(血小板計數(shù)≤75×109/L)患者,治療結(jié)束后血小板計數(shù)平均升高幅度僅為(5.95±12.31)×109/L[46]。

1.4.4 腫瘤合并原發(fā)肝病相關(guān)血小板減少癥管理 盡管對于脾腫大/脾功能亢進所致的血小板減少,PSAE、脾切除是有效的治療選擇,但脾切除、PSAE等有創(chuàng)治療往往面臨較高的并發(fā)癥,甚至死亡風(fēng)險。目前,已有TPO-RA獲批用于慢性肝病相關(guān)血小板減少癥的治療,其能夠以較低的不良事件發(fā)生率提升血小板計數(shù)。但具體治療措施的選擇需基于患者血小板減少的病理生理機制,如脾功能亢進/脾腫大嚴(yán)重程度等,治療目的以及身體狀態(tài)等綜合考慮。有創(chuàng)治療甚至可能需要通過多學(xué)科討論后在特定人群中有條件應(yīng)用。腫瘤合并原發(fā)肝病相關(guān)血小板減少癥管理流程見圖1。

圖1 腫瘤合并原發(fā)肝病相關(guān)血小板減少癥管理流程Figure 1 Management of thrombocytopenia in cancer patients with primary liver disease

推薦意見1:腫瘤合并原發(fā)肝病相關(guān)血小板減少癥患者,若發(fā)生出血,在積極處理原發(fā)病和/或誘因情況下,可考慮給予血小板輸注,rhTPO或TPO-RA(證據(jù)等級:Ⅲ級,推薦級別:弱推薦)。

推薦意見2:腫瘤合并原發(fā)肝病相關(guān)血小板減少癥患者擬接受侵入性操作或手術(shù)患者,緊急情況下給予血小板輸注;非緊急情況下可考慮給予肝功能影響較小的TPO-RA(如阿伐曲泊帕)或rhTPO,將血小板計數(shù)提升至侵入性操作或手術(shù)要求的安全閾值(證據(jù)等級:Ⅱ級,推薦級別:推薦)。

推薦意見3:腫瘤合并原發(fā)肝病相關(guān)血小板減少癥患者擬接受系統(tǒng)治療時,因系統(tǒng)治療的長期性,對于嚴(yán)重脾功能亢進/脾腫大患者,可考慮脾栓塞、脾切除等有創(chuàng)治療,存在有創(chuàng)治療禁忌的患者,可考慮給予rhTPO或TPO-RA治療(證據(jù)等級:Ⅲ級,推薦級別:弱推薦)。

1.5 腫瘤治療所致血小板減少合并原發(fā)肝病患者血小板減少癥管理 腫瘤治療所致血小板減少癥合并原發(fā)肝病患者血小板減少的管理,可參考《腫瘤治療所致血小板減少癥診療指南(2022版)》[29]?！吨改稀吠扑]上一個化療周期血小板計數(shù)最低值<50×109/L,或上一個化療周期血小板計數(shù)最低值≥50×109/L,但<75×109/L,同時合并至少1個出血高風(fēng)險因素患者,可預(yù)防性應(yīng)用促血小板生長因子,以保證化療的順利進行[29]。雖然缺乏腫瘤治療所致血小板減少癥合并原發(fā)肝病患者二級預(yù)防的循證證據(jù),但考慮到肝病本身會影響血小板的生成、破壞及分布,無疑會增加腫瘤治療所致血小板減少癥的發(fā)生風(fēng)險及恢復(fù)難度。因此,可采取相對更為積極的二級預(yù)防策略。

推薦意見4:針對腫瘤治療所致血小板減少合并原發(fā)肝病患者,制定血小板減少癥管理方案時,需選擇對肝功能影響較小的藥物(如阿伐曲泊帕)。此外,在治療時機選擇等方面也應(yīng)區(qū)別對待,如積極進行二級預(yù)防等(證據(jù)等級:Ⅲ級,推薦級別:弱推薦)。

1.6 不良反應(yīng)管理

第一，要在水資源配置中充分考慮農(nóng)業(yè)用水和保障糧食安全的用水需求。水利部會同發(fā)改委等部門編制了全國水資源綜合規(guī)劃，明確了水資源配置方案，其中充分考慮了近期、中期和遠(yuǎn)期農(nóng)業(yè)用水需求。

1.6.1 藥物不良反應(yīng)概述 TPO-RA所致ADR多出現(xiàn)在6個月以內(nèi),以循環(huán)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)為主,臨床表現(xiàn)為動、靜脈血栓、骨髓纖維化、肝毒性等。該類藥物使用劑量和時長與發(fā)生血栓的時間、嚴(yán)重程度無明顯相關(guān)性[55]。但若患者合并血栓性疾病,如:冠狀動脈粥樣硬化性疾病、心肌梗死、腦卒中時,在使用TPO-RA過程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測原發(fā)病控制情況,并定期復(fù)查。Ghanima等[56]總結(jié)TPO-RA上市十年的臨床應(yīng)用進展,僅少數(shù)患者觀察到中等程度的骨髓蛋白纖維化,但該不良事件與治療藥物的種類、劑量或持續(xù)時間的相關(guān)性尚未明確。文獻報道,2例兒童患者接受艾曲泊帕治療后發(fā)生急性肝衰[55,57],FDA和NMPA給予艾曲泊帕肝毒性黑框警告,提示其可能增加出現(xiàn)嚴(yán)重及潛在威脅生命的肝毒性風(fēng)險,使用過程中應(yīng)監(jiān)測患者肝功能并適時調(diào)整用藥[58]。

rhTPO不良反應(yīng)主要包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、全身不適、乏力等,總體不良反應(yīng)程度較輕[59-61]。一項非隨機、平行對照研究[62]顯示,采用rhTPO后的不良反應(yīng)發(fā)生率為11.4%,而rhIL-11的不良反應(yīng)發(fā)生率為78.4%。

rhIL-11屬于炎性反應(yīng)因子,因此容易引起全身性不良反應(yīng),包括乏力、低熱、嘔吐、關(guān)節(jié)酸痛和血栓等;同時,rhIL-11對心臟及腎臟也有一定損傷,可造成心動過速、血管擴張、房顫、房撲、體液潴留等;還可累及消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng),造成嚴(yán)重的過敏反應(yīng)[63]。

推薦意見5:TPO-RA、rhTPO、rhIL-11不良反應(yīng)大多數(shù)為輕至中度,停藥后可迅速消退。一旦出現(xiàn)疑似不良反應(yīng),建議鑒別診斷后給予相應(yīng)對癥處理(證據(jù)等級:Ⅲ級,推薦級別:推薦)。

1.6.2 血栓形成/血栓栓塞管理 門靜脈血栓(portal vein thrombosis, PVT)是肝硬化患者的常見并發(fā)癥,患病率為10%～25%[64-65]。惡性腫瘤本身是引發(fā)靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism, VTE)最重要的危險因素,首次發(fā)生VTE 的病例中20%～30%與腫瘤相關(guān)[66]。肝病相關(guān)血小板減少癥的藥物及有創(chuàng)治療均有靜脈血栓的報道[38,52-53]?！陡斡不T靜脈血栓管理專家共識(2020年)》[67]推薦肝硬化PVT患者抗凝治療前,應(yīng)進行內(nèi)鏡和血液學(xué)檢查,充分評估出血風(fēng)險?？鼓委熤饕m應(yīng)癥為急性癥狀性PVT、等待肝移植、合并腸系膜靜脈血栓形成;伴有近期出血史、重度食管胃靜脈曲張( gas-troesophageal varices, GEV) 、嚴(yán)重血小板減少癥的肝硬化PVT患者應(yīng)暫緩抗凝治療?！?022 EHA指南:腫瘤合并血小板減少癥患者抗栓治療管理》推薦1/2級血小板減少癥患者,若血小板計數(shù)穩(wěn)定,繼續(xù)口服或注射抗凝治療,若血小板計數(shù)不穩(wěn)定,采用低分子肝素抗凝;3級血小板減少癥患者,若血栓風(fēng)險高且血小板減少預(yù)計數(shù)周至數(shù)月保持穩(wěn)定,可考慮給予劑量減半低分子肝素抗凝治療,并且密切監(jiān)測血小板計數(shù);4級血小板減少癥患者應(yīng)停止抗凝治療[68]?！赌[瘤患者靜脈血栓防治指南(2020版)》[69]推薦對于腫瘤合并VTE或具有VTE高風(fēng)險的腫瘤患者,在治療過程中需密切監(jiān)測血小板計數(shù),并根據(jù)靜脈血栓栓塞癥的評估風(fēng)險進行預(yù)防或治療。

推薦意見6:腫瘤合并原發(fā)肝病相關(guān)血小板減少癥患者治療期間需密切監(jiān)測血小板計數(shù),防止血小板計數(shù)過度升高,增加血栓形成風(fēng)險。若發(fā)生1/2級血小板減少伴血栓形成,應(yīng)考慮進行抗凝治療;3/4級血小板減少伴血栓形成時,抗凝治療需謹(jǐn)慎(證據(jù)等級:Ⅱ級,推薦級別:推薦)。

2 腫瘤治療繼發(fā)肝損傷合并血小板減少癥

2.1 概述 藥物性肝損傷(drug induced liver injury, DILI)患者中抗腫瘤藥或免疫調(diào)節(jié)劑占8.34%[70]。接受奧沙利鉑治療結(jié)腸腺癌的患者肝竇阻塞綜合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome, HSOS)發(fā)生率達50%[71];5-氟尿嘧啶、伊立替康、巰唑嘌呤、卡莫司汀、環(huán)磷酰胺、達卡巴嗪等抗腫瘤藥物也會增加HSOS發(fā)生風(fēng)險[72-73]。免疫檢查點抑制劑相關(guān)肝炎在PD-1/PD-L1抑制劑治療中的發(fā)生率為9%～20%[74]。52%接受侖伐替尼治療患者血清轉(zhuǎn)氨酶升高[75]。抗體偶聯(lián)藥物(ADCs)治療后DILI發(fā)生率為7.9%[76]。此外,放射治療亦可導(dǎo)致一種臨床亞急性、慢性肝臟損傷,特別是胸腹部腫瘤放療[77]。

血小板減少癥是抗腫瘤治療常見血液學(xué)毒性反應(yīng)。研究報道化療所致血小板減少癥發(fā)生率9.7%[78],不同靶向治療血小板減少發(fā)生率達2%～78%[79-80],免疫檢查點抑制劑相關(guān)血小板減少癥≥3級發(fā)生率1.73%[81]。

因此,在腫瘤治療過程中,繼發(fā)肝損傷、血小板減少癥常常相伴存在。臨床常見引起肝損傷的抗腫瘤藥物見表5[71-77]。

表5 臨床常見引起肝損傷的抗腫瘤藥物Table 5 Common anti-cancer drugs causing liver injury in clinical practice

2.2 診斷 DILI的臨床診斷依賴排除法,通過收集完整的病史、全面的血液檢測、肝膽影像和肝活檢等資料,排除其他病因,以推斷DILI的診斷。為了降低臨床診斷的主觀傾向性,目前有一些相對客觀的因果評分系統(tǒng),包括RUCAM(Roussel-Uclaf causality assessment method)量表(附表4)等[82]。血小板減少癥的病因診斷往往更加復(fù)雜,一方面腫瘤治療可直接導(dǎo)致血液學(xué)毒性發(fā)生,同時亦可能與腫瘤治療繼發(fā)的肝損傷有關(guān)。因此,掌握準(zhǔn)確的藥物暴露史、肝功能異常和血小板減少的病程非常重要。

2.3 治療原則及方案 腫瘤治療繼發(fā)肝損傷合并血小板減少癥的治療原則[83]:(1)及時停用可疑肝損傷藥物,盡量避免再次使用可疑或同類藥物;(2)應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險;(3)根據(jù)DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委?(4)血小板減少癥的治療可參考原發(fā)肝病相關(guān)血小板減少癥和腫瘤治療所致血小板減少癥進行處理。

奧沙利鉑免疫誘導(dǎo)綜合征(Oxaliplatin im-mune-induced syndrome, OIIS)臨床處理措施包括永久停用奧沙利鉑,皮質(zhì)類固醇和IVIG的應(yīng)用尚未得到證實,但是可以考慮[84]。Jácome等[85]回顧性分析PSE用于化療所致脾功能亢進,PSE后80%患者血小板計數(shù)≥100×109/L,81%患者恢復(fù)系統(tǒng)治療,脾臟梗死比例與血小板計數(shù)增加呈線性相關(guān)。Overman等[86]開展的一項隊列研究顯示,在轉(zhuǎn)移性CRC中,以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療中加用貝伐珠單抗可降低脾臟腫大和血小板減少的發(fā)生風(fēng)險。

推薦意見7:腫瘤治療繼發(fā)肝損傷合并血小板減少癥患者,血小板減少癥治療方案的選擇可參考原發(fā)肝病相關(guān)血小板減少癥和腫瘤治療所致血小板減少癥,升血小板藥物推薦對肝功能影響較小的藥物(如阿伐曲泊帕)(證據(jù)等級:Ⅲ級,推薦級別:弱推薦)。

3 腫瘤合并肝損傷患者血小板減少癥多學(xué)科管理及健康教育

3.1 腫瘤合并肝損傷患者血小板減少癥多學(xué)科管理

腫瘤合并肝損傷患者血小板減少癥病因及發(fā)生機制復(fù)雜,其診斷和治療涉及腫瘤科、肝病科、血液科、介入、外科等多個學(xué)科。通過多學(xué)科的協(xié)同診療,可最大限度地發(fā)揮各個學(xué)科的專業(yè)優(yōu)勢,使患者獲益最大化。血小板減少癥病因診斷不明的患者;重度血小板減少且病情危重的患者;經(jīng)常規(guī)治療血小板計數(shù)恢復(fù)不佳,影響腫瘤進一步診療的患者等,建議上報院內(nèi)或院際多學(xué)科團隊協(xié)作模式(multi-disciplinary team, MDT),邀請MDT相關(guān)專家會診,制定診療方案,并做好追蹤隨訪。MDT執(zhí)行流程見圖2。

圖2 MDT執(zhí)行流程Figure 2 MDT execution process

推薦意見8:血小板減少癥病因診斷不明,重度血小板減少且病情危重,經(jīng)常規(guī)治療血小板計數(shù)恢復(fù)不佳的腫瘤合并肝損傷患者,建議通過多學(xué)科協(xié)同診療(證據(jù)級別:Ⅳ級,推薦級別:推薦)。

3.2 腫瘤合并肝損傷患者血小板減少癥健康教育

腫瘤合并肝損傷患者重度血小板減少引起的出血是導(dǎo)致患者死亡的主要原因之一。同時合并食管胃底靜脈曲張破裂、胃和十二指腸消化性潰瘍或食道/胃/十二指腸黏膜糜爛病等患者發(fā)生急性上消化道出血風(fēng)險較高,是最常見的消化系統(tǒng)急癥。Qdaisat等[87]分析急診科腫瘤患者顱內(nèi)出血的特征和結(jié)局,發(fā)現(xiàn)低血小板計數(shù)與住院死亡率和30天死亡率顯著相關(guān)。因此,加強腫瘤合并肝損傷患者血小板減少癥的風(fēng)險管理和健康教育尤為重要。

3.2.1 風(fēng)險管理與健康教育

(1)仔細(xì)詢問病史、月經(jīng)史、用藥史,尤其是肝病相關(guān)的既往病史、既往出血史,抗凝、抗血小板等伴隨用藥情況。

(2)腫瘤治療期間定期監(jiān)測血生化、血常規(guī)。并根據(jù)血小板減少程度進行分級管理。

(3)遵循說明書、臨床指南、專家共識合理用藥,嚴(yán)格遵循用藥指征,避免使用不規(guī)范、不適宜和超常處方,避免濫用藥物。

(4)加強遠(yuǎn)程健康管理,實現(xiàn)治療間歇期的遠(yuǎn)程照護和管理可以提高患者對醫(yī)療支持的可及性。

(5)由于腫瘤患者自身病理生理學(xué)特點和抗腫瘤治療的復(fù)雜性,建議對腫瘤合并肝損傷患者行多學(xué)科和動態(tài)管理。

(6)加強患者風(fēng)險意識管理,告知患者血小板減少的風(fēng)險及可能出現(xiàn)的癥狀;血小板減少時避免過度用力、外傷等;監(jiān)測血小板,關(guān)注皮膚瘀斑、皮膚黏膜出血、牙齦出血、消化道、泌尿道出血等癥狀;促使患者對血小板減少癥保持警覺。

共識編委名單:

顧問:于世英(華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院)

主編:袁響林(華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院)、巴一(天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院)

副主編:張俊(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院)、章真(復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院)、熊建萍(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院)、張小田(北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院)、王風(fēng)華(中山大學(xué)腫瘤防治中心)

編委(以姓氏漢語拼音為序):安漢祥(廈門大學(xué)附屬翔安醫(yī)院)、陳公琰(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院)、陳永兵(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院)、戴宇翃(華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院)、鄧婷(天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院)、鄧艷紅(中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院)、鞏平(新疆石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院)、黃河(山西醫(yī)大一附院)、黃梅(華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院)、黃元成(華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院)、劉巍(北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院)、劉波(山東省腫瘤醫(yī)院)、劉勇(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院)、李秋(四川大學(xué)華西醫(yī)院)、李蘇宜(安徽省腫瘤醫(yī)院)、李龍(華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院)、羅素霞(河南省腫瘤醫(yī)院)、賴浩(廣西醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院)、馬虎(遵義醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院)、牛作興(山東省腫瘤醫(yī)院)、邱紅(華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院)、邱萌(四川大學(xué)華西醫(yī)院)、邱文生(青島大學(xué)附屬醫(yī)院)、石漢平(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院)、孫凌宇(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院)、宋春花(鄭州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院)、施詠梅(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院)、佟仲生(天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院)、王暢(吉林大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤中心)、夏曙(華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院)、肖莉(廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院)、袁瑛(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院)、姚慶華(浙江省腫瘤醫(yī)院)、曾珊(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院)、趙巖(遼寧省腫瘤醫(yī)院)、趙君慧(青海大學(xué)附屬醫(yī)院)、朱驥(浙江省腫瘤醫(yī)院)、朱江(四川大學(xué)華西醫(yī)院)

利益沖突聲明:所有作者聲明無利益沖突。

參考文獻見二維碼