張 楠,莫小蘭,魏雪芹,李三妮,東 蕾,趙宜樂*

(1.河北醫(yī)科大學(xué)附屬河北省兒童醫(yī)院藥學(xué)部,河北 石家莊 050031;2. 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬廣州市婦女兒童醫(yī)療中心藥學(xué)部,廣東 廣州 510623;3.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院兒科,河北 石家莊 050001)

原發(fā)性腎病綜合征(primary nephrotic syndrome,PNS)是一組原發(fā)于腎小球的具有大量蛋白尿、低白蛋白血癥、伴或不伴有水腫和高脂血癥的臨床綜合征。PNS患兒的感染風(fēng)險(xiǎn)增加,可能與血清IgG濃度降低、特異性抗體的合成能力受損及免疫抑制劑治療等因素有關(guān),其中,肺炎是常見的感染性疾?。?］。肺炎常發(fā)生于上呼吸道感染的情況下,PNS患兒宿主防御機(jī)制受損,病毒、細(xì)菌或其他病原體在此時(shí)容易侵襲下呼吸道,從而觸發(fā)免疫應(yīng)答,引起炎癥。PNS患兒合并肺炎發(fā)病率高,常見致病微生物種類繁多,病原學(xué)評估在治療過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。本研究對263例PNS患兒合并肺炎的病原學(xué)特點(diǎn)和和抗感染藥物進(jìn)行回顧性分析,旨在為臨床診療提供理論依據(jù),為兒童抗感染治療策略提供用藥參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 河北省兒童醫(yī)院2015年1月—2021年4月期間共收治3 015例原發(fā)性腎病綜合征患兒,其中合并肺炎者263例,發(fā)生率為8.7%。納入本研究的263例患兒住院期間均明確診斷為原發(fā)性腎病綜合征和肺炎。

本研究經(jīng)河北省兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)通過。

1.2方法 采用回顧性分析方法,記錄患兒的性別、年齡、臨床分型、病理類型、免疫抑制劑給藥方案、抗感染藥物、實(shí)驗(yàn)室和微生物學(xué)數(shù)據(jù)(血液、鼻咽拭子、痰液、支氣管肺泡灌洗液的細(xì)菌或真菌培養(yǎng)結(jié)果,病毒核酸檢測,藥敏結(jié)果,二代測序結(jié)果等)。

2 結(jié) 果

2.1一般情況 納入本研究的263例PNS合并肺炎患兒,初發(fā)PNS合并肺炎者144例,復(fù)發(fā)PNS合并肺炎者119例;男性197例,女性66例;病原學(xué)陽性87例;重癥肺炎35例。初發(fā)PNS患兒合并肺炎的年齡:5歲以下108例,5歲及以上36例;復(fù)發(fā)PNS患兒合并肺炎的年齡:5歲以下53例,5歲及以上66例。

2.2臨床及病理類型 263例PNS患兒依據(jù)臨床表現(xiàn)分型,251例為單純型,12例為腎炎型;依據(jù)治療效果判斷,頻復(fù)發(fā)型20例,激素依賴型2例,激素耐藥型22例,即難治性腎病綜合征44例,其他219例均為激素敏感型腎病綜合征;33例患兒行腎穿刺活檢術(shù)明確病理類型,其中微小病變22例,局灶節(jié)段性腎小球硬化5例,不典型膜性腎病4例,系膜增生性腎小球腎炎1例,C1q腎病1例。

2.3免疫抑制劑應(yīng)用情況 復(fù)發(fā)PNS的119例患兒均有糖皮質(zhì)激素用藥史,其中,僅應(yīng)用糖皮質(zhì)激素未聯(lián)合其他免疫抑制劑者90例,糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用其他免疫抑制劑者29例,只聯(lián)合應(yīng)用1種免疫抑制劑者13例,先后聯(lián)合應(yīng)用2種免疫抑制劑者11例,先后聯(lián)合應(yīng)用3種免疫抑制劑者4例,先后聯(lián)合應(yīng)用4種免疫抑制劑者1例。其中,他克莫司18例,環(huán)磷酰胺11例,嗎替麥考酚酯7例,環(huán)孢素7例,利妥昔單抗3例,咪唑立賓3例,西羅莫司2例。

2.4初發(fā)PNS合并肺炎的病原學(xué)結(jié)果 初發(fā)PNS合并肺炎者144例,病原學(xué)陽性41例,病原學(xué)結(jié)果主要以肺炎支原體和流感病毒為主,其他致病原主要為副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、偏肺病毒等常見呼吸道病毒,病原學(xué)結(jié)果見表1。包括:肺炎支原體13例,流感病毒12例,副流感病毒4例,流感病毒合并肺炎支原體3例,肺炎鏈球菌2例,呼吸道合胞病毒2例,腺病毒1例,呼吸道合胞病毒合并副流感病毒1例,偏肺病毒1例,呼吸道合胞病毒合并流感病毒1例,呼吸道合胞病毒合并肺炎支原體1例。

表1 病原學(xué)結(jié)果

2.5復(fù)發(fā)PNS合并肺炎的病原學(xué)結(jié)果 復(fù)發(fā)PNS合并肺炎者119例,病原學(xué)陽性46例,病原學(xué)結(jié)果主要以流感病毒為主,其次為肺炎支原體,混合感染的病原體類型以病毒-非典型病原體混合感染、病毒-細(xì)菌混合感染為主,真菌感染不容忽視,病原學(xué)結(jié)果見表1。包括:流感病毒16例,肺炎支原體8例,流感病毒合并肺炎支原體2例,鼻病毒、流感病毒合并肺炎支原體2例,呼吸道合胞病毒2例,曲霉菌2例,卡氏肺囊蟲2例,肺炎鏈球菌合并耶氏肺孢子菌2例,肺炎鏈球菌1例,副流感病毒1例,鼻病毒、流感病毒合并肺炎衣原體1例,流感病毒、肺炎支原體合并肺炎鏈球菌1例,鼻病毒合并流感病毒1例,流感病毒合并鮑曼不動(dòng)桿菌1例,肺炎支原體合并腺病毒1例,諾卡菌1例,社區(qū)相關(guān)性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus,CA-MRSA)1例,CA-MRSA合并副流感病毒1例。

2.6抗感染治療情況 納入本研究的263例PNS合并肺炎患兒,病原學(xué)陽性87例,這部分患兒初始經(jīng)驗(yàn)性覆蓋可能的病原體,病原學(xué)結(jié)果回報(bào)后,調(diào)整為目標(biāo)性抗感染治療,臨床應(yīng)用抗菌藥物存在過度治療現(xiàn)象。未獲得病原學(xué)結(jié)果的176例患兒,則經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療,治療過程中出現(xiàn)抗菌藥物品種選擇和用法用量不合理、無指征聯(lián)合用藥等問題,應(yīng)用的抗菌藥物包括青霉素類(苯唑西林、哌拉西林、阿洛西林)、頭孢菌素類(頭孢唑林、頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢噻肟)、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑(阿莫西林/克拉維酸、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦)、碳?xì)涿瓜╊?厄他培南、亞胺培南、美羅培南)、大環(huán)內(nèi)酯類(紅霉素、阿奇霉素)、糖肽類(萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧)等。

3 討 論

PNS是兒科常見的腎小球疾病,它是由于腎小球基底膜對血漿蛋白通透性增加、大量血漿蛋白自尿中丟失而導(dǎo)致的一系列病理生理改變的一種臨床綜合征。感染是PNS患兒常見的并發(fā)癥,肺炎是常見的感染類型。本研究中,初發(fā)PNS合并肺炎的患兒病毒檢出率較高,可能與5歲以下患兒占比例較高有關(guān)。病毒是5歲以下兒童社區(qū)獲得性肺炎的最常見病因［2-3］,包括甲型和乙型流感病毒、副流感病毒(通常是3型)［4］、呼吸道合胞病毒、腺病毒、偏肺病毒等常見呼吸道病毒。肺炎支原體在5歲及以上兒童中比在較年幼兒童中更常見［5］,但學(xué)齡前社區(qū)獲得性肺炎患兒中肺炎支原體感染患病率正逐漸上升［6］。

復(fù)發(fā)PNS合并肺炎的患兒流感病毒檢出率最高,臨床常見的流感病毒通常是甲型和乙型流感病毒,肺炎是流感的重要并發(fā)癥,尤其是有高危因素的患兒,高危因素包括:5歲以下兒童(尤其是2歲以下),以及因服用糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑而致免疫功能受損的患兒［7-8］。無論是否有高危因素,流感患兒都可繼發(fā)細(xì)菌感染(最常由金黃色葡萄球菌或肺炎鏈球菌引起),可能特別嚴(yán)重且快速致命,發(fā)生重癥流感的兒童應(yīng)高度懷疑合并細(xì)菌感染［9-10］。

復(fù)發(fā)PNS患兒因治療原發(fā)病需服用糖皮質(zhì)激素和其他免疫抑制劑,各種各樣的免疫抑制因素使患兒容易發(fā)生肺炎,且一旦發(fā)生往往病情進(jìn)展迅速,抗感染治療是臨床面臨的棘手問題。如果有基礎(chǔ)疾病或藥物治療改變免疫系統(tǒng)使其發(fā)生肺炎的風(fēng)險(xiǎn)增加,免疫系統(tǒng)的變化不僅導(dǎo)致常見病原體感染風(fēng)險(xiǎn)增加,而且導(dǎo)致通常致病力較弱的機(jī)會性病原體的感染風(fēng)險(xiǎn)增加,這部分人群應(yīng)被視為免疫缺陷［11］。納入本研究的263例PNS合并肺炎患兒,重癥肺炎35例,包括6例初發(fā)PNS患兒和29例復(fù)發(fā)PNS患兒,可見,免疫缺陷者重癥肺炎的比例更高。本研究中,復(fù)發(fā)PNS患兒合并肺炎的致病原不僅包括常見呼吸道致病原,還包括真菌、諾卡菌等機(jī)會性感染致病原,病原學(xué)構(gòu)成相比初發(fā)PNS合并肺炎存在一定差異。與此同時(shí),社區(qū)獲得性肺炎中有CA-MRSA,院內(nèi)獲得性肺炎中有流感病毒合并耐碳青霉烯的鮑曼不動(dòng)桿菌感染,耐藥菌感染也應(yīng)引起警惕。

PNS合并肺炎患兒在使用高蛋白結(jié)合率的抗菌藥物時(shí),常出現(xiàn)因給藥劑量不足導(dǎo)致抗感染治療效果不佳,從而更換或聯(lián)用其他類別抗菌藥物治療。兒科常用的高蛋白結(jié)合率的抗菌藥物有頭孢曲松、苯唑西林、厄他培南、替考拉寧等,PNS患兒往往合并低蛋白血癥,這種特殊的病理生理狀態(tài)可影響抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)參數(shù)［12］。血清白蛋白水平會影響高蛋白結(jié)合率抗菌藥物的表觀分布容積和清除率,低蛋白血癥可使游離藥物濃度升高,從而增大其清除率,同時(shí),抗菌藥物的表觀分布容積增大,進(jìn)一步降低血藥濃度。越來越多的重癥感染因?yàn)樘厥獾牟±砩碜兓瘜?dǎo)致抗菌藥物的體內(nèi)過程和健康人有很大差異,造成常規(guī)用法用量治療效果不好,需要通過治療藥物監(jiān)測來實(shí)現(xiàn)個(gè)體化精準(zhǔn)治療。對PNS患兒這個(gè)特殊群體,在選擇這類抗菌藥物時(shí),臨床應(yīng)關(guān)注抗菌藥物的血藥濃度是否達(dá)標(biāo),然而,有些藥物還未常規(guī)開展血藥濃度監(jiān)測,應(yīng)特別重視個(gè)體化給藥方案的制定與調(diào)整。

對PNS合并重癥肺炎的患兒存在過度治療現(xiàn)象,有些臨床醫(yī)生常把敏感菌當(dāng)作耐藥菌過度治療,則必然導(dǎo)致抗菌藥物的過度使用、增加選擇壓力、承受更多不良反應(yīng)、助長細(xì)菌耐藥趨勢、增加醫(yī)療費(fèi)用。重癥感染不一定由耐藥菌引起［13-14］,重癥感染指感染引起器官功能障礙和(或)衰竭,與致病微生物的毒力和機(jī)體的過度炎癥反應(yīng)有關(guān),與致病微生物的耐藥性無關(guān)。對重癥感染初始經(jīng)驗(yàn)性治療要早期、及時(shí)和充分,但在病原學(xué)診斷明確后,應(yīng)立即改為敏感和針對性強(qiáng)的窄譜抗菌藥物,努力做到抗感染治療到位而不越位［15-16］。

肺炎的理性治療在于充分治療的同時(shí)避免過度治療,明確病原學(xué)診斷扮演著舉足輕重的作用。免疫缺陷宿主繼發(fā)肺炎病情兇險(xiǎn),病原學(xué)構(gòu)成復(fù)雜,混合感染相對多見。病原學(xué)分析應(yīng)首先從常見的呼吸道病原體入手,結(jié)合前期治療反應(yīng),將影像學(xué)的改變和宿主因素、臨床特點(diǎn)結(jié)合起來,還應(yīng)盡早進(jìn)行各種機(jī)會性病原體的檢查,爭取盡早建立正確的病原學(xué)診斷［17］。PNS患兒合并肺炎的病原學(xué)分析應(yīng)綜合考慮病情嚴(yán)重程度、病原傾向性、耐藥危險(xiǎn)因素以及特殊人群特點(diǎn),有針對性的選擇抗感染治療策略。