高 辰 李 剴 李 靜

商丘市立醫(yī)院血液凈化室 (河南 商丘 476000)

肝衰竭的發(fā)生與多種因素有關，常見包括酒精、藥物及病毒感染等，機體肝臟受損嚴重，引起肝臟細胞合成、代謝過程異常，從而表現(xiàn)出凝血功能異常、腹水及黃疸等[1-2]。肝衰竭患者因肝臟功能下降，大量毒性物質堆積加重肝臟受損程度，從而形成一種惡性循環(huán)[3]。肝衰竭具有發(fā)病急、病情重、進展快、并發(fā)癥多等特點，死亡率極高，部分患者治療成功后但是預后依舊不理想，嚴重威脅患者生命安全[4]。臨床根據(jù)肝衰竭臨床特點，常將其分為急性肝衰竭、亞急性肝衰竭以及慢加急性肝衰竭(acuteon-chronic liver failure，ACLF)以及慢性肝衰竭。ACLF表示存在慢性肝病史，短期內出現(xiàn)急性肝功能衰竭表現(xiàn)[5]。人工肝表示通過機械、物理化學或者相關生物裝置等，清除有害物質，改善機體內環(huán)境，可為肝細胞的再生、改善肝功能提供條件[6]。非生物型人工肝(non-bioartificial liver，NBAL)已被證明具有一定效果[7]，其中血漿置換(plasma exchange，PE)屬于目前臨床常用的人工肝治療，經血漿分離器分離血漿，同時清除溶于血漿或者吸附在血漿中的有害物質，再次輸入新鮮冰凍的血漿[8]。雙重血漿分子吸附系統(tǒng)(double plasma molecular adsorption system，DPMAS)通過采用血漿濾過器分離血漿，將過濾后的血漿進入特異性膽紅素吸附器和大孔樹脂血液灌流器中，選擇性吸附溶質性膽紅素、炎癥介質等，再經靜脈通路返回機體，一定程度上可為肝細胞再生創(chuàng)造良好環(huán)境[9]。本次研究探討DPMAS、PE、PE+DPMAS治療ACLF患者療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 研究對象 選取2017年3月至2022年9月在本院就診的慢加急性肝衰竭患者80例，采用隨機數(shù)字表法進行分組，即PE組(n=26)、DPMAS組(n=26)、PE+DPMAS組(n=28)。PE組：男性患者16例，女性患者10例，年齡區(qū)間24～64歲，平均年齡(45.17±5.46)歲，慢性肝病病程區(qū)間3～10年，平均病程(4.15±0.87)年，亞太肝臟研究學會(asian-pacific association for thestudy of the liver，APASL)ACLF分級：Ⅰ級15例，Ⅱ級11例，合并癥：肝性腦病16例，肝腎綜合征8例，其他合并癥2例，發(fā)病原因：酒精性肝病11例，乙型病毒肝炎14例，其他病因1例。DPMAS組：男性患者14例，女性患者12例，年齡區(qū)間24～64歲，平均年齡(45.22±5.31)歲，慢性肝病病程區(qū)間3～10年，平均病程(4.22±0.67)年，ACLF分級：Ⅰ級14例，Ⅱ級12例，合并癥：肝性腦病15例，肝腎綜合征9例，其他合并癥2例，發(fā)病原因：酒精性肝病10例，乙型病毒肝炎15例，其他病因1例。PE+DPMAS組：男性患者18例，女性患者10例，年齡區(qū)間24～64歲，平均年齡(45.11±5.21)歲，慢性肝病病程區(qū)間3～10年，平均病程(4.33±0.73)年，ACLF分級：Ⅰ級15例，Ⅱ級13例，合并癥：肝性腦病16例，肝腎綜合征10例，其他合并癥2例，發(fā)病原因：酒精性肝病10例，乙型病毒肝炎17例，其他病因1例。三組患者一般資料在性別、年齡、慢性肝病病程、ACLF分級、合并癥、發(fā)病原因方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

1.1.2 入選標準 診斷標準：符合中華醫(yī)學會感染病學分會肝衰竭與人工肝學組制定的2012版《肝衰竭診療指南》關于ACLF疾病診斷標準[10]，即存在慢性肝病史，短期內患者出現(xiàn)肝衰竭或者失代償急性發(fā)作患者存在以下表現(xiàn)，一是消化道癥狀比較明顯，患者身體疲乏無力程度較重；二是黃疸癥狀明顯加深，TBil水平超過正常情況下上限的10倍或者其水平超過17.1μmol/L/日；凝血酶原活度(prothrombin time activity，PTA)≤40%；失代償性腹水；伴或者不伴肝性腦病。

納入標準：ACLF分級均為Ⅰ級或Ⅱ級；年齡范圍為18～65歲；首次確診；預計生存超過30d；均同意接受PE或DPMAS治療；同意參加被研究，且已簽署知情同意書。排除標準：確診為急性、亞急性或者慢性肝衰竭；合并其他惡性腫瘤疾病、血液系統(tǒng)類疾病、自身免疫性疾病等；合并心、腎等其他重要臟器功能障礙；合并精神系統(tǒng)類疾?。徊荒芘浜媳狙芯?；處于哺乳期或妊娠期或者正在計劃妊娠的患者；合并活動性出血、彌散性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)等；對本研究所用藥物存在過敏者；合并糖尿病、高血壓、冠心病等慢性疾病者；血流動力學不穩(wěn)定者；入院資料不完整。

1.2 研究方法所有患者均進行常規(guī)檢查、護理，囑咐患者嚴格臥床休息，可補充人血白蛋白、新鮮血漿等，同時予以復方甘草酸、多烯磷脂酰膽堿等保肝退黃干預，與此同時予以適量的維生素，還需確保機體水電解質處于正常狀態(tài)，并積極預防相關并發(fā)癥的產生，如腦水腫、感染、腎功能不全等。對于乙型肝炎病毒-脫氧核糖核酸(hepatitis b virus-deoxyribo nucleic acid，HBVDNA)≥1.0×104 copies/mL予以恩替卡韋片藥物進行抗病毒治療，用藥劑量0.5mg/D。

1.2.1 PE 單針導管進行股靜脈置管術，構建血液循環(huán)通路，整個治療過程予以吸氧、心電監(jiān)護干預。預沖外周循環(huán)管路，常規(guī)靜推20mg肝素負荷量，予以5mg地塞米松(預防過敏)，10%葡萄糖酸鈣溶液(預防低鈣血癥)，依據(jù)患者疾病情況、跨膜壓、分漿流速以及PT等調整肝素水平，一般以4～8mg/H的流量泵入，血流流速100～120mL/MIN，血漿分離速度20～30mL/MIN，血漿置換為2500～3500mL冰凍血漿+10g人血蛋白，治療3h左右，間隔2～4d。1.2.2 DPMAS 血漿分離串聯(lián)BS330膽紅素吸附器、HA330-Ⅱ血流灌流器，治療3h左右，間隔2～4d。

1.2.3 PE+DPMAS 其中血漿置換與PE組一致，但冰凍血漿量調整為1000～1500mL，PE治療后序貫DPMAS治療，治療4～4.5h左右，間隔2～4d。

1.3 觀察指標統(tǒng)計三組患者血常規(guī)、凝血功能指標、肝功能指標、酸堿電解質及乳酸水平、炎癥因子水平、短期療效。

(1)血常規(guī)指標、凝血功能指標包括白細胞(white blood cell，WBC)、血紅蛋白(hemoglobin，HB)、血小板(platelet，PLT)、凝血酶原國際標準化比值(international normalized ratio，INR)、PTA，其中血常規(guī)指標采用血液細胞分析儀檢測，凝血功能指標采用免疫比濁法檢測。

(2)酸堿電解質包括酸堿度(potential of hydrogen，pH)、鉀離子(K+)、鈉離子(Na+)、氯離子(Cl-)，采用血氣分析儀檢測pH，采用全自動電解質分析儀檢測K+、Na+、Cl-。

(3)肝功能指標包括谷丙轉氨酶(alanine transaminase，ALT)、谷草轉氨酶(aspartate transaminase，AST)、總膽紅素(total bilirubin，TBil)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)，采用全自動生化分析儀檢測ALT、AST、TBil、ALP。

(4)炎癥因子包括白細胞介素-10(interleukin 10,IL-10)、轉化生長因子(transforming growth factor-β，TGF-β)、白細胞介素-6(interleukin 6,IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)、C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)，采用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme linked immuno sorbent assay，ELISA)檢測。

(5)短期療效標準[11]，內容包括顯效、有效、無效，其中顯效表示患者臨床癥狀明顯改善，TBil水平下降不低于50%，PTA水平上升不低于60%；有效表示患者臨床癥狀部分緩解，TBil下降水平范圍為30%～50%，PTA上升水平不低于40%；無效表示均不符合上述情況，且出現(xiàn)加重現(xiàn)象?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

(6)隨訪，根據(jù)患者病歷，隨訪患者治療后28d內生存情況，若患者疾病病情惡化自愿放棄治療出院的患者認為是死亡病例，失訪病例剔除。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料用(±s)表示，比較用t檢驗；計數(shù)資料用[n(%)]表示，比較用χ2檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 三組患者治療前后血常規(guī)、凝血功能指標差異性觀察治療前，三組患者血常規(guī)、凝血功能指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，治療后，三組患者血常規(guī)、凝血功能指標均優(yōu)于治療前，差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，組間比較，PE+DPMAS組較PE組、DPMAS組表現(xiàn)出更好的優(yōu)勢，見表1。

表1三組患者治療前后血常規(guī)、凝血功能指標差異性觀察

2.2 三組患者治療前后肝功能指標差異性觀察治療前，三組患者肝功能指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，治療后，三組患者肝功能指標均優(yōu)于治療前，差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，組間比較，PE+DPMAS組較PE組、DPMAS組表現(xiàn)出更好的優(yōu)勢，見表2。

表2三組患者治療前后肝功能指標差異性觀察

2.3 三組患者治療前后酸堿電解質及乳酸水平差異性觀察治療前，三組患者酸堿電解質及乳酸水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，治療后，三組患者酸堿電解質及乳酸水平均優(yōu)于治療前，差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，組間比較，PE+DPMAS組較PE組、DPMAS組表現(xiàn)出更好的優(yōu)勢，見表3。

表3三組患者治療前后酸堿電解質及乳酸水平差異性觀察

2.4 三組患者治療前后炎癥因子水平差異性觀察治療前，三組患者炎癥因子水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，治療后，三組患者炎癥因子水平均優(yōu)于治療前，差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，組間比較，PE+DPMAS組較PE組、DPMAS組表現(xiàn)出更好的優(yōu)勢，見表4。

表4三組患者治療前后炎癥因子水平差異性觀察

2.5 三組患者短期療效差異性觀察PE+DPMAS組短期療效有效率82.14%均高于較PE組、DPMAS組，差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表5。

表5三組患者短期療效差異性觀察

2.6 三組患者治療后28d生存率差異性觀察PE+DPMAS組28d生存率78.57%高于PE組53.85%、DPMAS組61.54%，差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見圖1。

圖1 三組患者28d生存率曲線

3 討 論

研究報道[12]，乙型肝炎病毒是導致肝衰竭發(fā)生的關鍵原因。HBV相關ACLF表示在乙型肝炎或肝硬化基礎上短期內出現(xiàn)急性肝功能失代償綜合征，死亡率可達到60%～80%[13]。臨床常采用肝移植術治療，但因目前肝源比較短缺、費用高等問題，部分患者無法接受進行肝移植治療。近幾年，因肝功能衰竭發(fā)生率呈現(xiàn)明顯上升趨勢，人工肝支持系統(tǒng)應用廣泛，效果理想。研究稱[14-15]，人工肝用于重型肝炎肝衰竭患者，可改善患者短期預后、肝功能等，減輕臨床癥狀，其認為作用機制與腸源性內毒素存在關系。

本次研究結果顯示，與PE、DPMAS組比較，PE+DPMAS表現(xiàn)在臨床療效、凝血功能、肝功能、炎癥反應等方面均表現(xiàn)出更好的優(yōu)勢。這一研究結果也與目前相關報道具有一致性。其中PE雖可改善機體凝血功能、肝功能等，但是不良反應發(fā)生率高，血漿量大，每次需要消耗大量的同型血漿。DPMAS在減少膽紅素、血氨、細胞因子等代謝產物方面效果更好，但對患者凝血功能的改善效果并不如PE，因此，臨床上對于早期肝衰竭、肝性腦病等患者首要考慮DPMAS。PE+DPMAS可以達到優(yōu)勢互補，可以最大發(fā)揮救治效果。本次研究還發(fā)現(xiàn)，三組患者WBC水平均上升，分析其原因可能與地塞米松給藥有關，另外PLT水平下降可能與抗凝劑給藥有關。在炎癥反應方面，PE+DPMAS聯(lián)合抑制機體炎癥因子的效果更優(yōu)，分析其原因，HA330-Ⅱ屬于一類能夠吸附大小分子毒素的廣譜吸附劑，可以有效清除血漿中炎性因子等有毒物質。PE+DPMAS屬于一類新型的組合模式，將置換與吸附聯(lián)合，一定程度上彌補了單一應用存在的缺陷，可減少治療次數(shù)，節(jié)約醫(yī)療成本，提高社會效益。另外PE+DPMAS還可減少血漿量，可解決目前血漿匱乏的問題，進而避免引發(fā)肝性腦病等并發(fā)癥，同時也降低輸血感染風險性。

綜上所述，DPMAS、PE、PE+DPMAS三種不同方案均能夠有效改善凝血功能、肝功能等，抑制炎癥反應，但PE+DPMAS方案更優(yōu)，患者生存率更高。臨床還需綜合考慮患者病情、自身情況選取合適治療方案，使患者獲得最大收益。