陳淑梅 黃漢興

莆田市第一醫(yī)院病理科 (福建 莆田 351100)

SMARCA4基因位于19p13染色體，屬于SWI/SNF的核心催化亞基之一，編碼BRG1蛋白，表達(dá)于所有正常細(xì)胞。BRG1蛋白是一種磷酸化核蛋白，主要通過ATP依賴的方式破壞組氨酸-DNA的接觸、改變?nèi)旧w結(jié)構(gòu)從而調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。SWI/SNF復(fù)合體(SWitch/sucrose-nonfermenting complexes)是染色質(zhì)重塑家族的重要成員，最初被描述為誘導(dǎo)型和譜系特異性基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，由12-15個亞基構(gòu)成。SWI/SNF復(fù)合體中的常見亞基包括SMARCA4(BRG1)、SMARCA2(BRM)、SMARCB1(INI1)、ARID1A、ARID1B和PBRM1。SWI/SNF復(fù)合體已被證實(shí)與許多人類疾病相關(guān)，尤其是惡性腫瘤，約20%的腫瘤中發(fā)現(xiàn)了涉及SWI/SNF復(fù)合體各種亞基的突變、易位和缺失，使該復(fù)合體成為惡性腫瘤中最常見的靶點(diǎn)之一[1]。95%的非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤、95%的惡性橫紋肌腫瘤和90%的上皮樣肉瘤具有SMARCB1缺失表達(dá)[1-3]，約50%的卵巢透明細(xì)胞癌中和30%的子宮內(nèi)膜樣癌中發(fā)現(xiàn)了ARID1A的缺失表達(dá)[1,4-5]，41%的透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌具有PBRM1突變[6]，約97%的卵巢高鈣血癥型小細(xì)胞癌和約5-35%的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)中存在SMARCA4缺失表達(dá)[1,7-10]。除此之外，還有許多類型的腫瘤中發(fā)現(xiàn)了SWI/SNF復(fù)合體中各種亞基缺失的腫瘤，包括乳腺癌、胰腺癌、胃腸道癌、淋巴瘤等。新近報道了幾篇消化道原發(fā)的SMARCA4缺陷型未分化癌，該類腫瘤在組織學(xué)上表現(xiàn)出與SMARCB1缺陷型腫瘤相似的橫紋肌樣形態(tài)學(xué)特征，臨床表現(xiàn)為高度惡性生物學(xué)行為，發(fā)現(xiàn)時常伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后不良。我們報道2例胃食管交界部SMARCA4缺陷型未分化癌，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，探討消化道SMARCA4缺陷型未分化癌的臨床病理特征、鑒別診斷及預(yù)后等。

1 病例材料

收集2例莆田市第一醫(yī)院病理科2017年至2020年間診斷的胃食管交界部SMARCA4缺陷型未分化癌。病例資料由查閱電子病歷獲得，隨訪信息通過電話咨詢獲取。隨訪截至2021年4月12日，生存時間為確診日到死亡日或隨訪截止日。

例1，男性，60歲，于2017年2月6日因進(jìn)行性吞咽困難半月余入院，胃鏡示：食管下段、賁門、胃底巨大潰瘍型不規(guī)則新生物。腹部CT平掃及盆腔CT平掃示：賁門部胃壁不規(guī)則增厚，胃周圍見多發(fā)腫大淋巴結(jié)，大者約2.3cm×1.8cm，考慮胃Ca伴胃周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；肝右后葉及左外葉占位。肝臟MRI平掃+動態(tài)增強(qiáng)掃描示：胃底賁門部長T1長T2高DWI信號影腫物，侵犯漿膜層外，大小約57.39mm×57.14mm×35.00mm，其下方多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腹膜后多發(fā)小淋巴結(jié)；肝Ⅲ、Ⅶ段轉(zhuǎn)移瘤，長徑分別約22.74mm、20.97mm。入院10天后全麻下行“腹腔鏡輔助胃癌姑息性切除術(shù)+空腸腸袢Roux-en-y代胃術(shù)+左肝腫物切除術(shù)”。術(shù)后予“紫杉醇+順鉑”方案化療3周期，后改“多西他賽+替吉奧”方案化療聯(lián)合靶向治療2周期，腫瘤持續(xù)進(jìn)展，更改為“奧沙利鉑+替吉奧”方案化療1周期，后改行“奧沙利鉑+CF+5-Fu”方案化療2周期，術(shù)后11個月死于腫瘤復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移。

例2，男性，80歲，于2020年12月18日因反復(fù)上腹部悶痛1月余入院，外院電子胃鏡示：賁門占位：癌可能性大。有前列腺電切術(shù)及膀胱腫瘤切除術(shù)史，2兄弟1姐姐均患有胃癌(具體不詳)。胸部+全腹部CT增強(qiáng)掃描示：胃賁門區(qū)占位，大小約30.4mm×24.0mm，考慮MT。入院后4天全麻下行“腹腔鏡輔助全胃根治性切除，食管空腸Roux-en-y端側(cè)吻合術(shù)”。術(shù)后4月復(fù)查CT示：肝內(nèi)新見數(shù)個結(jié)節(jié)，考慮肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤(圖5)。

2 結(jié) 果

例1大體標(biāo)本顯示腫瘤中心位于賁門(胃食管交界線下2cm內(nèi))，累及食管下段，瘤體大小7cm×6.5cm×1.5cm，邊緣隆起，中央潰瘍形成。鏡下見腫瘤伴地圖樣壞死，腫瘤細(xì)胞呈失黏附性的上皮樣細(xì)胞彌漫片狀排列，胞漿嗜酸，胞質(zhì)豐富，核圓形，常偏位，類似橫紋肌樣細(xì)胞，可見核仁(圖1、圖2)，可見雙核及多核瘤巨細(xì)胞。核分裂像易見(32/10HPF)，最高可達(dá)8/HPF，可見病理性核分裂像。免疫組化示：BRG1(缺失表達(dá))，BRM(表達(dá))，INI1(表達(dá))，AE1/AE3、CAM5.2、EMA(-)，Vimentin(+)，P53(-)，錯配修復(fù)蛋白(MLH1、PMS2、MSH2、MSH6)均表達(dá)，Ki-67(約70%+)，CK7、CK20、Villin、CD45、CD38、CD34、CD117、MyoD1、Desmin、S100、HMB-45、Melan-A均陰性(圖3、圖4)。

圖1～圖4為例1；圖1 腫瘤內(nèi)見大片壞死，腫瘤細(xì)胞彌漫松散排列。圖2 腫瘤細(xì)胞呈橫紋肌樣特征，可見雙核/多核，核分裂像易見。圖3 免疫組化示SMARCA4缺失表達(dá)。圖4 免疫組化示SMARCA2保留表達(dá)。圖5～圖8為例2；圖5 術(shù)后4個月復(fù)查CT見肝內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)狀稍低密度影，考慮轉(zhuǎn)移瘤。圖6 鏡下見左邊腫瘤細(xì)胞松散排列，呈橫紋肌樣特征，右邊腫瘤細(xì)胞呈巢狀排列，細(xì)胞大而異型?？梢婋p核/多核瘤巨細(xì)胞，核分裂像常見。圖7 免疫組化示SMARCA4缺失表達(dá)。圖8 免疫組化示SMARCA2缺失表達(dá)。

例2大體標(biāo)本顯示腫瘤中心位于賁門，累及食管下段，瘤體大小3cm×2.5cm×1.2cm，邊緣隆起，中央潰瘍形成。鏡下見腫瘤伴地圖樣壞死，部分腫瘤細(xì)胞呈失黏附性的上皮樣細(xì)胞彌漫片狀排列，胞漿嗜酸，胞質(zhì)豐富，核圓形，常偏位，類似橫紋肌樣細(xì)胞，可見核仁，并查見雙核及多核瘤巨細(xì)胞，另一部分呈黏附性的巢團(tuán)狀排列，腫瘤細(xì)胞呈間變樣大細(xì)胞，核漿比高，核圓形，呈空泡狀，核仁常見(圖6)。核分裂像易見(52/10HPF)，最高可達(dá)10/HPF，可見病理性核分裂像。腫瘤邊緣見少許賁門腺上皮高級別上皮內(nèi)瘤變。免疫組化示：BRG1(缺失表達(dá))，BRM(缺失表達(dá))，INI1(表達(dá))，AE1/AE3、CAM5.2、EMA(局灶+)，Vimentin(部分+)，P53(彌漫強(qiáng)+)，錯配修復(fù)蛋白(MLH1、PMS2、MSH2、MSH6)均表達(dá)，Ki-67(約90%+)，Syn(部分弱+)，CK7、CK20、Villin、CgA、CD56、CD45、CD3、CD79a、Desmin、MyoD1、Myogenin、S100、HMB-45、Melan-A均陰性(圖7、圖8)。

2例病例最終都診斷為胃食管交界部SMARCA4缺陷型未分化癌。

3 討 論

原發(fā)于消化道的未分化癌罕見，可發(fā)生于包括食管、胃食管交界部、胃、結(jié)直腸、胰腺等消化道部位。第五版世界衛(wèi)生組織消化腫瘤分類中提到食管未分化癌好發(fā)于食管下段及胃食管交界部[11]，有研究顯示發(fā)生于胃食管交界部的未分化癌占所有食管未分化癌的44%[12]。食管未分化癌的發(fā)病年齡范圍較廣，39-84歲，男性相對多見。臨床癥狀多表現(xiàn)為進(jìn)行性吞咽困難，其次是胃食管反流、體重減輕和貧血，確診時常伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移甚至遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移，最常轉(zhuǎn)移至肝臟，對放化療效果差。本組2例均位男性患者，平均年齡70歲，腫瘤均位于胃食管交界部。例1確診時伴有同期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移，術(shù)后治療效果差，例2確診時伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，行根治術(shù)后4個月復(fù)查發(fā)現(xiàn)肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移。

組織學(xué)上該類腫瘤常出現(xiàn)大面積壞死，部分腫瘤細(xì)胞呈失黏附性彌漫分布，形態(tài)單一，含有豐富的嗜酸性胞漿，核增大，核仁明顯，呈橫紋肌樣形態(tài)特征，核分裂像常見，可見病理性核分裂像。本組2例均可見上述橫紋肌樣特征的腫瘤細(xì)胞和活躍的核分裂像，例2中還可見到呈黏附性巢團(tuán)狀分布的間變樣大細(xì)胞。有學(xué)者認(rèn)為SMARCA4的缺失表達(dá)和橫紋肌樣特征細(xì)胞之間存在基因型-表型相關(guān)性，其獨(dú)特的形態(tài)對應(yīng)潛在的分子改變[13]。

Horton RK等[13]研究發(fā)現(xiàn)，食管及胃食管交界部SMARCA4缺陷型未分化癌在免疫組化上幾乎均有BRG1缺失表達(dá)，伴有或不伴有BRM缺失表達(dá)，個別病例出現(xiàn)BRM缺失表達(dá)但BRG1保留表達(dá)，且后者表現(xiàn)出和前者相似的組織學(xué)形態(tài)特征。該研究同時表示該類腫瘤在起源上更傾向上皮來源，但角蛋白在其中的表達(dá)差異很大，約28%的患者廣泛表達(dá)1種或1種以上的角蛋白抗體，43%的病例則表現(xiàn)為散在或局灶表達(dá)，而近30%的病例角蛋白完全陰性。最后，他們還發(fā)現(xiàn)近30%的SMARCA4缺陷型未分化癌免疫組化顯示P53突變表達(dá)，其中75%表現(xiàn)為彌漫陽性，25%表現(xiàn)為全部缺失表達(dá)。本組2例免疫組化表達(dá)結(jié)果既有相同，又有差異。2例患者均表現(xiàn)為BRG1缺失表達(dá)，但例1不伴有BRM缺失表達(dá)，同時AE1/AE3、EMA、CAM5.2均完全陰性，而例2則伴有BRM缺失表達(dá)，同時見AE1/AE3、EMA、CAM5.2局灶陽性。2例患者免疫組化均顯示P53突變表達(dá)，但例1表現(xiàn)為完全缺失表達(dá)，例2表現(xiàn)為彌漫陽性。

鑒別診斷：(1)低分化腺癌：臨床表現(xiàn)與本病相似，部分病例形態(tài)學(xué)與本病有交叉，但免疫組化總是表達(dá)廣譜角蛋白和低分子角蛋白，且BRG1保留表達(dá)。(2)橫紋肌肉瘤：瘤細(xì)胞具有典型的橫紋肌樣形態(tài)特征，但多發(fā)生于兒童及嬰幼兒，成人少見，多表達(dá)肌源性標(biāo)記物(如Desmin、MyoD1、myogenin)。(3)惡性黑色素瘤：部分病例與本病具有相似的形態(tài)學(xué)，瘤細(xì)胞形態(tài)更多樣，大部分病例可見黑色素，且表達(dá)黑色素相關(guān)標(biāo)記物(如Melan-A和HMB-45)。(4)上皮樣血管肉瘤：多發(fā)生于四肢深部軟組織，腫瘤可呈實(shí)性片狀生長，常伴有出血、壞死。部分病例可表達(dá)AE1/AE3，血管內(nèi)皮標(biāo)記物CD31、ERG、FactorⅧ等可幫助鑒別。(5)滑膜肉瘤：多見于青少年，好發(fā)于四肢尤其靠近大關(guān)節(jié)處，但任何部位均可發(fā)生，分化差的滑膜肉瘤可伴有橫紋肌樣形態(tài)，其特異的染色體易位t(X;18) (p11;q11)有助于鑒別。(6)上皮樣胃腸道間質(zhì)瘤：瘤細(xì)胞成上皮樣，胞漿豐富嗜酸，表達(dá)CD117和Dog-1，c-kit或PDGFRA基因有助于鑒別。

BRG1與INI1蛋白具有相似的功能。SMARCA4缺陷型腫瘤最近在卵巢、子宮、肺、鼻竇等多種器官中均有報道[7-10,14-16]，并表現(xiàn)出與SMARCB1缺陷型腫瘤相似的形態(tài)學(xué)。由于角蛋白表達(dá)的不確定性且缺乏明確的上皮分化的形態(tài)學(xué)特征和基因譜表達(dá)，一些研究認(rèn)為原發(fā)于胸部的SMARCA4缺陷型腫瘤屬于間葉源性腫瘤[17-18]。但隨后的多項研究表明，SMARCA4缺失表達(dá)是非小細(xì)胞肺癌中去分化的一部分。原發(fā)于胸部的SMARCA4缺陷型腫瘤到底是來源上皮還是來源間葉尚不完全確定，但越來越多的共識認(rèn)為發(fā)生于胸部的這些腫瘤代表肺的去分化癌[19-20]。而在食管SMARCA4缺陷型未分化癌中，部分病例未分化癌邊緣見少許腺上皮腸化、高級別上皮內(nèi)瘤變及明確的腺癌成分，并在不同腫瘤成分中觀察到相同的免疫組化BRG1和P53的改變，因此大部分學(xué)者認(rèn)為SMARCA4缺陷型未分化癌系腺上皮高級別上皮內(nèi)瘤變和/或腺癌去分化所致。本組例2中發(fā)現(xiàn)未分化癌和其邊緣的腺上皮高級別上皮內(nèi)瘤變有相同的免疫組化P53突變模式，支持上述觀點(diǎn)。

胃食管交界部SMARCA4缺陷型未分化癌屬于罕見的高度惡性腫瘤，臨床表現(xiàn)為高侵襲性，確診時多為晚期，常伴有轉(zhuǎn)移，常見的轉(zhuǎn)移部位為淋巴結(jié)和肝臟，復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移率高，預(yù)后不良，病程短，多于術(shù)后1年內(nèi)死亡[11]。本組例1術(shù)后11個月死亡，例2術(shù)后4個月出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移，目前帶瘤生存(5個月)。

胃食管交界部SMARCA4缺陷型未分化癌是食管未分化癌的一組特殊亞群，具有獨(dú)特的臨床病理及分子特征，為這一組腫瘤的基因型-表型相關(guān)性提供了一個解釋的可能性。包括BRG1、BRM在內(nèi)的SWI/SNF復(fù)合體蛋白的缺失表達(dá)對未分化癌的診斷和預(yù)后有重要作用，并可能影響新的免疫檢查點(diǎn)抑制劑的預(yù)測生物標(biāo)記物[21]。