張欣

（南陽市臥龍區(qū)疾控中心接種門診，河南 南陽 473000）

結(jié)核性腦膜炎（TBM）是指結(jié)核分枝桿菌感染累及腦脊髓膜導致的以非化膿性炎癥為特征的一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核病。TBM 是最具破壞性的結(jié)核病形式，是最嚴重的肺外結(jié)核病，其死亡率和致殘率高[1]。由于TBM 臨床表現(xiàn)缺乏特異性和實驗室檢查有效性不高，因此早期診斷TBM 比較困難。診斷不及時會延誤TBM 的治療，往往TBM 確診時患者多進展為重癥，導致高死亡率和高致殘率[2]，故早期診斷，及時進行有效、合理的治療對改善患者的預后非常重要。

目前TBM 的治療以異煙肼、利福平、吡嗪酰胺為核心的化學治療為主，但由于耐藥結(jié)核的逐年增加、異煙肼在體內(nèi)代謝的個體差異、異煙肼隨不同TBM 患者血腦屏障破壞程度不一導致的血腦屏障通過率不同等因素，導致TBM 治療效果差強人意[3]。利奈唑胺聯(lián)合常規(guī)抗結(jié)核方案治療TBM 有較好的療效和安全性[2]。而鞘內(nèi)注射異煙肼、地塞米松能夠有效地改善TBM 患者腦脊液炎癥指標,提高臨床療效[4]，但是目前關(guān)于兩者聯(lián)合應(yīng)用治療TBM 的研究較少。因此，本文探討異煙肼鞘內(nèi)注射聯(lián)合利奈唑胺治療TBM 的影響，以期為TBM 的治療提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年1 月～2021 年12 月我院收治的92 例TBM 患者作為研究對象。納入標準：①TBM診斷標準參考《2019 中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核病診療指南》[4]。②年齡≥18 歲。③無鞘內(nèi)注射禁忌癥。④患者及家屬對本研究均知情同意，并予以簽字。排除標準：①合并顱腦腫瘤、腦出血等其它中樞系統(tǒng)疾病者。②伴有嚴重肝腎功能障礙者。③合并凝血功能障礙患者。④患者依從性差，不予以配合。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會審核批準。

采用隨機數(shù)字表法將患者分為對照組和觀察組，每組各46 例。兩組患者的臨床資料無明顯差異（P＞0.05），如表1 所示。

表1 兩組臨床資料比較[,n(%)]

表1 兩組臨床資料比較[,n(%)]

1.2 方法

1.2.1 對照組

對照組予以異煙肼片（哈藥集團制藥總廠，國藥準字H23021562，規(guī)格：每片100 mg）0.4～0.6 g?d-1，口服+吡嗪酰胺片（浙江新光藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H33020271，規(guī)格：每片0.25 g）0.5 g，tid，口服+鹽酸乙胺丁醇片（山西太行藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H14022593，規(guī)格：每片0.25 g）0.75 g?d-1，口服+利福平膠囊（江蘇平光制藥(焦作)有限公司，國藥準字H41021910，規(guī)格：每粒0.15 g）0.60 g?d-1，口服+利奈唑胺片（重慶華邦制藥有限公司，國藥準字H20193189，規(guī)格：每片0.60 g）0.60 g/d，口服，療程為2 m，同時予以甘露醇（湖北天圣藥業(yè)有限公司，國藥準字H20184101，規(guī)格：250 mL:50 g）脫水降顱壓、營養(yǎng)支持等治療。

1.2.2 觀察組

觀察組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合鞘內(nèi)注射異煙肼和地塞米松。

將50 mg 異煙肼注射液（廣州白云山明興制藥有限公司，國藥準字H44020578，規(guī)格：2 mL:50 mg）和2.5 mg 地塞米松磷酸鈉注射液（云南省隴川縣章鳳制藥廠，國藥準字H53021084，規(guī)格：1 mL:5 mg）與等量氯化鈉注射液（辰欣藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20056758，規(guī)格：50 mL:0.45 g）混合均勻后，進行鞘內(nèi)注射置換治療，每周2次，持續(xù)治療2 m。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效

臨床療效評定標準[4]：顯效：臨床癥狀緩解明顯，腦膜刺激征等體征基本消失，腦脊液指標基本接近正常，顱腦影像學檢查較治療前明顯改善；有效：臨床表現(xiàn)和體征有所改善，腦脊液指標較治療前好轉(zhuǎn)，顱腦影像學檢查有所改善；無效：臨床癥狀、體征、腦脊液指標、顱腦影像學檢查等未見改善甚至惡化?？傆行?顯效率+有效率。

1.3.2 腦脊液相關(guān)指標

治療前及治療2 m 后，采用腰椎穿刺術(shù)取腦脊液標本，對腦脊液指標［蛋白質(zhì)、氯化物、白細胞計數(shù)、葡萄糖］進行檢測，并予以對比。腦脊液有核細胞計數(shù)及分類按《全國臨床檢驗操作規(guī)程（第3 版）》中規(guī)定進行。計數(shù)結(jié)果有核細胞＞10×106L-1時離心后取沉渣涂片，瑞氏染色進行有核細胞分類計數(shù)。腦脊液生化檢測使用全自動生化分析儀（日立高新技術(shù)（上海）國際貿(mào)易有限公司，型號規(guī)格：日立7180 型），葡萄糖檢測采用葡萄糖氧化酶法，蛋白定量采用鄰苯三酚紅比色法，氯離子采用離子選擇電極法。

1.3.3 肝功能

治療前及治療2 m 后，采集患者靜脈血標本，離心分離血清，采用全自動生化分析儀（上?？迫A實驗系統(tǒng)有限公司，型號規(guī)格：ZY-1200M）測定血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)和總膽紅素（TBIL）水平。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS22.0 軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 異煙肼鞘內(nèi)注射聯(lián)合利奈唑胺治療提高臨床療效

觀察組顯效31 例，有效12 例，無效3 例，總有效43 例；對照組顯效25 例，有效11 例，無效10 例，總有效36 例。觀察組臨床總有效率為93.48%，高于對照組78.26%（P＜0.05），如表2所示。

表2 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 異煙肼鞘內(nèi)注射聯(lián)合利奈唑胺治療改善腦脊液相關(guān)指標

治療后兩組腦脊液白細胞計數(shù)、蛋白質(zhì)水平均較前下降，氯化物及葡萄糖水平均較前增加（P＜0.05），且觀察組腦脊液白細胞計數(shù)、蛋白質(zhì)水平低于對照組，氯化物及葡萄糖水平高于對照組（均P＜0.05），如表3 所示。

表3 兩組腦脊液指標比較（）

表3 兩組腦脊液指標比較（）

注：與同組治療前相比，aP＜0.05；與對照組相比，bP＜0.05。

2.3 異煙肼鞘內(nèi)注射聯(lián)合利奈唑胺治療不影響肝功能

治療后兩組ALT、AST、GGT、TBIL 水平均較治療前升高（P＜0.05），但兩組比較無明顯差異（P＞0.05），如表4 所示。

表4 兩組肝功能指標比較

3 討論

TBM 是最嚴重的肺外結(jié)核病，約占所有結(jié)核病1%，在肺外結(jié)核中占比為 5%～10%[1]，好發(fā)于5 歲以下兒童、HIV 合并感染者和免疫功能低下者[5]。由于早期診斷較為困難，故TBM 確診時多進展為中晚期，病死率及致殘率高，對患者的健康造成了極大的威脅。目前TBM 的治療以異煙肼、利福平、吡嗪酰胺為核心的化學治療為主，但由于耐藥結(jié)核的逐年增加、異煙肼在體內(nèi)代謝的個體差異、異煙肼隨不同TBM 患者血腦屏障破壞程度不一導致的血腦屏障通過率不同和某些抗結(jié)核藥物的血腦屏障穿透性差在腦內(nèi)達不到有效藥物濃度，導致TBM 治療效果差強人意[3,6]。因此為提高TBM 的治療效果，可選擇血-腦脊液屏障滲透性好、抗耐藥結(jié)核能力強的藥物。利奈唑胺為噁唑烷酮類藥物，通過抑制細菌蛋白質(zhì)的合成以發(fā)揮抗結(jié)核分枝桿菌作用。因?qū)γ舾泻湍退幗Y(jié)核分枝桿菌菌株抗菌活性強大、對結(jié)核分枝桿菌的滅菌活性優(yōu)于一線藥物和腦脊液穿透性較強，且對重癥TBM 患者和療效不佳的兒童TBM患者也有較好的治療效果[2]。鞘內(nèi)注射異煙肼能迅速提高腦脊液異煙肼濃度，形成局部有效殺菌環(huán)境，提高殺菌作用。地塞米松具有抑制炎癥、減少液體滲出、抗纖維、抗毒等作用，鞘內(nèi)注射地塞米松可改善血腦屏障通透性，減輕腦水腫和防止蛛網(wǎng)膜下腔粘連；另外，腦脊液置換治療可減少腦脊液中的毒素和炎性介質(zhì)，改善腦脊液循環(huán)和降低顱內(nèi)壓，故鞘內(nèi)注射異煙肼、地塞米松可有效改善臨床癥狀，提高治療效果[3,7]。

本研究中，觀察組臨床總有效率比對照組高，說明針對TBM 患者，采用異煙肼鞘內(nèi)注射聯(lián)合利奈唑胺治療療效更顯著。TBM 患者腦脊液白細胞計數(shù)＞10 × 106L-1時通常提示患者進入急性期，葡萄糖水平可反映結(jié)核桿菌活動狀態(tài)，蛋白質(zhì)水平升高時提示炎性毛細血管通透性增大，腦脊液氯化物含量反映陽TBM 的血-腦脊液屏障的破壞程度[8]。治療后兩組腦脊液白細胞計數(shù)和蛋白質(zhì)水平均較前降低，氯化物及葡萄糖水平均較前升高，說明兩組治療方案均有效果，但觀察組改變更顯著，說明異煙肼鞘內(nèi)注射聯(lián)合利奈唑胺更能有效降低結(jié)核桿菌對顱腦的損傷和增強對結(jié)核桿菌的殺傷作用。

肝功能損傷是抗結(jié)核藥物常見的不良反應(yīng)，可引發(fā)抗結(jié)核治療不規(guī)律從而導致治療失敗乃至死亡[2]。本研究顯示，治療2 m 后兩組AST、ALT、GGT、TBIL 水平均較治療前升高，但兩組比較無明顯差異，說明利奈唑胺聯(lián)合異煙肼鞘內(nèi)注射后并不額外增加肝損傷，具有較高的安全性。

綜上，在常規(guī)抗結(jié)核+利奈唑胺的基礎(chǔ)上聯(lián)合鞘內(nèi)注異煙肼、地塞米松射治療結(jié)核性腦膜炎可以提高臨床療效，促進腦脊液指標盡快恢復，且不額外增加肝損傷。