侯國棟，朱 峰，張會清，薛向東，唐 釗，吳春磊，余沁楠

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院泌尿外科,河南 衛(wèi)輝 453100)

前列腺癌為男性泌尿生殖系統(tǒng)常見惡性腫瘤,其發(fā)病率和病死率分別居全球男性惡性腫瘤的第2位和第5位,在中國男性中分別居第6位和第7位[1]。因前列腺癌發(fā)病具有隱匿性,且我國基層前列腺癌篩查未全面普及,部分患者在確診時即為晚期前列腺癌,此類患者在經(jīng)過18～24個月的雄激素剝奪治療后大部分會進展為轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer,mCRPC)[2]。目前,泌尿外科臨床對mCRPC尚無推薦的一線治療方案,國內(nèi)通常采用多西他賽聯(lián)合潑尼松、更換新型抗雄激素藥物等治療方案,但是在治療過程中會因為mCRPC對藥物不敏感而頻繁更換治療方案,導(dǎo)致患者的疾病無法得到及時控制、治療費用明顯增加,加重了患者及社會負(fù)擔(dān)[3-4]。國外有研究報道,在mCRPC早期聯(lián)合應(yīng)用阿比特龍與多西他賽可控制mCRPC的進展[5]。為此,本研究探討阿比特龍聯(lián)合多西他賽和潑尼松治療mCRPC的臨床效果,以期為后續(xù)治療提供經(jīng)驗,現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年3月至2021年12月于新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院確診的 61例mCRPC患者為研究對象。病例納入標(biāo)準(zhǔn):(1)血清睪酮達去勢水平(血清睪酮<500 ng·L-1);(2)在前列腺癌治療復(fù)查中發(fā)現(xiàn)前列腺特異性抗原(prostate specific antigen,PSA)水平呈升高狀態(tài),即每隔1周檢測1次血清PSA水平,連續(xù)3次血清PSA水平升高,且較基礎(chǔ)值增高>50%,PSA絕對值>2 μg·L-1;(3)初診時即有影像學(xué)(磁共振成像、全身骨顯像等)資料證實其他臟器、組織存在前列腺癌轉(zhuǎn)移灶;(4)美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)評分≤2分。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)既往接受過雄激素剝奪外的其他治療;(2)存在其他部位腫瘤病史;(3)存在慢性肝臟病史或肝功能異常病史;(4)既往雄激素剝奪治療期間未規(guī)律隨訪、治療的患者。根據(jù)治療方法將61例患者分為對照組(n=31)和觀察組(n=30)。對照組:年齡 58～75(66.84±3.12)歲; PSA 7.64～19.56(13.99±3.87)μg·L-1;Gleason評分:≤7分11例,>7分20例;骨轉(zhuǎn)移灶數(shù)量:≤3處7例,>3處24例;ECOG評分:0分20例,1分7例,2分4例。觀察組:年齡 59～75(66.80±4.63)歲;PSA 6.54～22.25(12.88±4.39)μg·L-1;Gleason評分:≤7分10例,>7分20例;骨轉(zhuǎn)移灶數(shù)量:≤3處5例,>3處25例;ECOG評分:0分20例,1分6例,2分4例。2組患者的一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn),患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

2組患者在確診mCRPC后,即給予多西他賽(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20020543)75 mg·m-2,靜脈滴注,每3周1次,至出現(xiàn)mCRPC進展即停藥;同時給予醋酸潑尼松片(山東魯抗醫(yī)藥集團賽特有限責(zé)任公司,國藥準(zhǔn)字H20033023)5 mg,口服,每日2次,停用多西他賽2周后停止用藥;確診當(dāng)天即開始應(yīng)用醋酸戈舍瑞林植入劑[阿斯利康藥業(yè)(中國)有限公司,進口藥品注冊證號HJ20160259] 3.6 mg,每 28 d 1次,皮下注射,持續(xù)用藥。觀察組在此基礎(chǔ)上于確診后即開始加用阿比特龍(西安楊森制藥有限公司,進口藥品注冊證號H20150264)1 000 mg,口服,每日1次,出現(xiàn)mCRPC進展即停藥。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效

每3周復(fù)查1次PSA,12周內(nèi)PSA較確診mCRPC時降低50%以上為治療有效,定義為PSA有反應(yīng);治療過程中PSA較上次復(fù)查升高>25%且PSA>2 μg·L-1為PSA進展。每3個月復(fù)查胸部CT、前列腺磁共振成像、全身骨顯像、肝臟超聲,影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)新發(fā)病灶(包括新發(fā)骨轉(zhuǎn)移病灶)定義為影像學(xué)進展。mCRPC進展包括PSA進展或影像學(xué)進展。

1.3.2 卡氏功能評分(karnofsky performance status score,KPS)

治療第18周時應(yīng)用KPS量表評估患者的身體身體狀況,KPS總分100分,>60分提示生活可自理,身體狀況允許完成抗腫瘤治療,得分越高提示患者身體狀況越好[6]。

1.3.3 不良反應(yīng)

定期復(fù)查血常規(guī)、肝功能、電解質(zhì),評估2組患者治療過程中骨髓抑制、肝毒性、電解質(zhì)紊亂發(fā)生情況;同時記錄2組患者乏力、脫發(fā)、胃腸道不適、高血壓等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 2組患者PSA反應(yīng)率比較

治療12周,觀察組患者的PSA反應(yīng)率為73.33%(22/30),對照組患者的PSA反應(yīng)率為41.94%(13/31);觀察組患者的PSA反應(yīng)率顯著高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.140,P<0.05)。

2.2 2組患者PSA進展及影像學(xué)進展比較

對照組患者的中位PSA PFS為8.48個月(95%置信區(qū)間:7.17～9.80),觀察組患者的中位PSA PFS為11.83個月(95%置信區(qū)間:10.63～13.04);觀察組患者的中位PSA PFS顯著長于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=8.311,P<0.05)。對照組患者的中位影像學(xué)無進展生存期(radiographic progression-free survival,rPFS)為9.48個月(95%置信區(qū)間:8.17～10.79),觀察組患者的中位rPFS為13.00個月(95%置信區(qū)間:11.67～14.33);觀察組患者的中位rPFS顯著長于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=10.611,P<0.05)。結(jié)果見圖1。

圖1 2組患者的Kaplan-Meier 生存分析曲線Fig.1 Kaplan-Meier survival analysis curve of patients in the two groups

2.3 2組患者治療前后KPS評分比較

治療前,2組患者KPS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組患者治療后的KPS評分均顯著高于治療前,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后,觀察組患者的KPS評分顯著高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果見表1。

表1 2組患者治療前后KPS評分比較Tab.1 Comparison of KPS scores of patients between the two groups before and after treatment

2.4 2組患者不良反應(yīng)比較

觀察組患者中發(fā)生骨髓抑制11例(36.67%),肝毒性11例(36.67%),低血鉀4例(13.33%),水鈉潴留3例(10.00%),乏力15例(50.00%),脫發(fā)9例(30.00%),胃腸道反應(yīng)7例(23.33%),高血壓 6例(20.00%)。 對照組患者中發(fā)生骨髓抑制10例(32.26%),肝毒性4例(12.90%),水鈉潴留3例(9.68%),乏力3例(9.68%),脫發(fā)8例(25.81%),胃腸道反應(yīng)8例(25.81%),未出現(xiàn)高血壓、低血鉀。2組患者的肝毒性及骨髓抑制經(jīng)對癥治療后均緩解。觀察組患者的乏力、肝毒性、高血壓發(fā)生率高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=11.917、4.643、6.876,P<0.05); 2組患者的骨髓抑制、脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)、低血鉀、水鈉潴留發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.131、0133、0.050、4.423、0.002,P>0.05)。

3 討論

前列腺癌是男性生殖系統(tǒng)的常見腫瘤,受醫(yī)療條件所限,我國大部分前列腺癌患者確診時即為晚期,臨床采取的主要治療措施為雄激素剝奪治療。隨著社會醫(yī)療的發(fā)展,前列腺癌患者的隨診趨向規(guī)范,確診的mCRPC患者數(shù)量開始增多。mCRPC的發(fā)病機制復(fù)雜,有多種復(fù)雜的分子機制參與了mCRPC中雄激素受體(androgen receptor,AR)信號通路的持續(xù)活化:(1)AR基因擴增,使AR表達增加;(2)AR基因突變,致使其被非特異性配體激活;(3)AR剪切突變體產(chǎn)生,致使AR持續(xù)活化;(4)AR蛋白分子伴侶改變,如共激活因子或共抑制因子改變;(5)腎上腺來源的雄激素在前列腺內(nèi)的攝取和轉(zhuǎn)化;(6)前列腺癌細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)源性雄激素[7]。因此,單一藥物治療前列腺癌難以控制疾病,阿比特龍等新型抗雄激素藥物用于mCRPC的治療開始受到關(guān)注[5]。

目前,臨床上多采用阿比特龍或多西他賽聯(lián)合雄激素剝奪對mCRPC進行治療,大部分患者在接受治療8～9個月出現(xiàn)PSA進展或影像學(xué)進展。近年來,有學(xué)者提出在確診mCRPC后即聯(lián)合應(yīng)用多西他賽和新型抗雄激素藥物可延緩疾病進展[8]。本研究分析了阿比特龍聯(lián)合多西他賽和潑尼松方案治療mCRPC患者的療效,通過與多西他賽+潑尼松治療組比較顯示,阿比特龍聯(lián)合多西他賽及潑尼松治療可使mCRPC患者的PSA反應(yīng)率、PSA PFS、rPFS方面均顯著改善。本研究結(jié)果與潘良明等[3]、FIZAZI等[9]的研究結(jié)果相似,均證實了聯(lián)合應(yīng)用抗雄激素、化學(xué)治療藥物可以延緩疾病進展。因此,認(rèn)為阿比特龍與多西他賽和潑尼松聯(lián)合應(yīng)用,可以帶給mCRPC患者更大的生存受益。陳波等[10]對CRPC耐藥機制進行匯總分析發(fā)現(xiàn),阿比特龍在國內(nèi)聯(lián)合多西他賽可以提高前列腺癌患者的總生存期,但本研究的研究終點為疾病進展,未進行總生存期隨訪,與阿比特龍在國內(nèi)上市時間短有關(guān),希望能在進一步的臨床研究中進行論證。

阿比特龍通過作用于雄激素合成的關(guān)鍵酶CYP17而阻斷雄激素的合成,降低機體的雄激素水平,從而控制mCRPC的進展[7]。本研究中,觀察組患者12周后PSA反應(yīng)率顯著高于對照組,考慮可能因素是聯(lián)用阿比特龍后,相較傳統(tǒng)單純使用多西他賽+潑尼松能進一步降低雄激素水平,進而抑制雄激素-AR信號通路,從而減緩前列腺癌進展速度,減輕機體腫瘤負(fù)荷,延緩mCRPC疾病進展。近期的一項大數(shù)據(jù)研究表明,對于mCRPC患者,阿比特龍聯(lián)合多西他賽治療后PSA緩解率顯著高于單獨應(yīng)用多西他賽治療[11]。這些結(jié)果顯示了阿比特龍聯(lián)合多西他賽及潑尼松在延緩疾病進展及PSA進展時間中的重要作用。

多西他賽是半合成紫杉醇類似物,通過阻礙腫瘤細(xì)胞有絲分裂,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,在阿比特龍、恩扎魯胺等新型抗雄激素藥物上市之前,多西他賽是唯一可延長mCRPC患者生存期的藥物[12]。多西他賽治療過程中易出現(xiàn)血液系統(tǒng)等不良反應(yīng),但通過對癥治療后均能緩解。本研究中2組患者的脫發(fā)、骨髓抑制發(fā)生率均較高,但2組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義,提示阿比特龍與多西他賽聯(lián)合用藥未增加脫發(fā)、骨髓抑制等不良事件,該結(jié)果與MORGANS等[13]、馬宏等[14]的研究結(jié)果類似。本研究中,治療后出現(xiàn)脫發(fā)的患者無需進行特殊干預(yù),在停用多西他賽后均能自行恢復(fù);部分患者治療后出現(xiàn)較重的骨髓抑制,應(yīng)用重組人粒細(xì)胞刺激因子進行對癥治療后均得到改善。白杲琛等[15]、CLIMENT等[16]的研究顯示,有患者因應(yīng)用多西他賽后出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制而更改治療方案,但本研究中未出現(xiàn)因嚴(yán)重骨髓抑制而更改治療方案的病例,考慮與本研究治療過程中及時復(fù)查血液生物化學(xué)指標(biāo),在骨髓抑制早期即應(yīng)用重組人粒細(xì)胞刺激因子治療有關(guān),提示在應(yīng)用多西他賽治療過程中應(yīng)告知患者按時返院復(fù)查相關(guān)血液指標(biāo),早期干預(yù)可避免嚴(yán)重的不良反應(yīng)。阿比特龍相關(guān)主要不良反應(yīng)為乏力、高血壓、肝毒性等,考慮與阿比特龍的藥物代謝及對雄激素的干預(yù)有關(guān),但以上不良反應(yīng)經(jīng)過內(nèi)科對癥治療后均得到控制,與葉小波等[7]的報道一致,這些結(jié)果進一步支持了阿比特龍在mCRPC患者治療中的安全性。

有文獻報道,針對mCRPC患者的聯(lián)合用藥具有較好的協(xié)同作用[4,17],強化了對雄激素的抑制,進而延緩腫瘤進展,打斷了腫瘤進展對機體的破壞,改善患者的健康狀況。本研究結(jié)果顯示,觀察組患者治療后KPS評分較對照組顯著提高,表明聯(lián)合治療對患者健康狀況的改善更明顯,提升了前列腺癌患者的治療效果。

4 結(jié)論

阿比特龍聯(lián)合多西他賽和潑尼松治療可延緩mCRPC患者疾病進展,改善患者健康狀況,但治療過程中需嚴(yán)密監(jiān)測血常規(guī)、肝功能及患者體能變化。