王 瓊，龐迎旭，米瑞華，尹青松

(1.周口市中心醫(yī)院血液科,河南 周口 466000;2.河南省腫瘤醫(yī)院血液科,河南 鄭州 450000)

霍奇金淋巴瘤是一類來(lái)源于淋巴系統(tǒng)的惡性增殖性腫瘤,頸部和鎖骨上無(wú)痛性淋巴結(jié)腫大是其典型的臨床癥狀;成年男性霍奇金淋巴瘤發(fā)病率略高于女性[1]。霍奇金淋巴瘤對(duì)放化療高度敏感,標(biāo)準(zhǔn)的一線化學(xué)治療方案阿霉素(adriamycin)+博來(lái)霉素(bleomycin)+長(zhǎng)春新堿(vincristine)+達(dá)卡巴嗪(dacarbazine)(簡(jiǎn)稱ABVD方案)聯(lián)合局部放射治療可使80%以上的霍奇金淋巴瘤患者達(dá)到緩解并獲得長(zhǎng)期的疾病控制,霍奇金淋巴瘤也是目前為數(shù)不多的可以治愈的惡性腫瘤;但仍有5%～10%的霍奇金淋巴瘤患者對(duì)初始化學(xué)治療無(wú)反應(yīng),還有10%～30%的霍奇金淋巴瘤患者在緩解后出現(xiàn)復(fù)發(fā)的情況,而中晚期霍奇金淋巴瘤患者的復(fù)發(fā)率更高[2]。近幾年出現(xiàn)的免疫檢査點(diǎn)抑制劑類藥物為霍奇金淋巴瘤的治療提供了新的方案。卡瑞利珠單抗為程序性死亡受體1(programmed cell death 1,PD-1)抑制劑,是國(guó)家藥品監(jiān)督管理局于2019年5月正式批準(zhǔn)用于至少經(jīng)過(guò)二線系統(tǒng)治療后復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的治療[3],但是,目前尚無(wú)關(guān)于卡瑞利珠單抗治療霍奇金淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)方案,其相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療方案是否有顯著的臨床療效仍在研究中?；诖?本研究探討卡瑞利珠單抗治療霍奇金淋巴瘤的近期療效及安全性,以期為卡瑞利珠單抗在霍奇金淋巴瘤治療的應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年1月至2020年5月周口市中心醫(yī)院收治的84例霍奇金淋巴瘤患者為研究對(duì)象。病例納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《中國(guó)淋巴瘤治療指南(2021年版)》[4]中霍奇金淋巴瘤診斷標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)病理組織活檢及免疫組織化學(xué)檢查確診;(2)Ann Arbor分期 Ⅱ～Ⅳ期者;(3)淋巴結(jié)腫塊最大直徑>3 cm;(4)經(jīng)一線ABVD方案治療失敗;(5)年齡>20歲;(6)臨床病歷資料及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)有放化療禁忌證者;(2)繼發(fā)性腫瘤者。根據(jù)治療方式將患者分為對(duì)照組(n=50)和觀察組(n=34)。對(duì)照組:男30例,女20例;年齡22～45(35.40±5.44)歲;Ann Arbor分期:Ⅱ期19例,Ⅲ期20例,Ⅳ期11例;病理亞型:結(jié)節(jié)硬化型20例,混合細(xì)胞型22例,富于淋巴細(xì)胞型3例,淋巴細(xì)胞消減型3例,結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主性2例;淋巴結(jié)腫塊最大直徑4.4～9.7(6.57±1.76)cm;B癥狀:有27例,無(wú)23例。觀察組:男24例,女10例;年齡23～44(34.79±5.73)歲;Ann Arbor分期:Ⅱ期15例,Ⅲ期14例,Ⅳ期5例;病理亞型:結(jié)節(jié)硬化型17例,混合細(xì)胞型15例,富于淋巴細(xì)胞型1例,淋巴細(xì)胞消減型1例;淋巴結(jié)腫塊最大直徑4.2～9.8(6.62±1.85)cm;B癥狀:有20例,無(wú)14例。2組患者的性別、年齡、Ann Arbor分期、病理亞型及淋巴結(jié)腫塊最大直徑等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn),患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 化學(xué)治療方法

對(duì)照組患者接受表柔比星+長(zhǎng)春地辛+達(dá)卡巴嗪化學(xué)治療方案,第1 天和第15 天靜脈注射長(zhǎng)春地辛(哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20033311)(每日3 mg·m-2)、表柔比星(浙江海正藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20041211)(每日35 mg·m-2)和達(dá)卡巴嗪(南京制藥廠有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H32026231)(每日375 mg·m-2),4周為1個(gè)化學(xué)治療周期,至少連續(xù)進(jìn)行4個(gè)化學(xué)治療周期,若患者身體條件允許,可繼續(xù)接受化學(xué)治療直至患者病情進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。

觀察組患者接受卡瑞利珠單抗治療,第1 天和第15 天靜脈注射卡瑞利珠單抗(蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字S20190027),每日200 mg,4周為1個(gè)化學(xué)治療周期,若患者身體條件允許,至少連續(xù)進(jìn)行4個(gè)化學(xué)治療周期;4個(gè)周期后完全緩解的霍奇金淋巴瘤晚期患者接受靜脈注射卡瑞利珠單抗維持治療,每日200 mg,每月1次,直至患者病情進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效

采用Lugano 2014評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]評(píng)估患者化學(xué)治療4個(gè)周期后的臨床療效?；贑T和(或)磁共振成像評(píng)估的影像學(xué)反應(yīng)和基于正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像-CT評(píng)價(jià)的代謝反應(yīng)分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定和疾病進(jìn)展,計(jì)算疾病控制率和客觀緩解率,疾病控制率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)+疾病穩(wěn)定例數(shù))/總例數(shù)×100%,客觀緩解率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.3.2 不良反應(yīng)

比較2組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況,不良反應(yīng)嚴(yán)重程度參考文獻(xiàn)[6]標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估,每個(gè)不良反應(yīng)嚴(yán)重程度均分為0～Ⅳ級(jí),包括血液系統(tǒng)毒性(血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、血紅蛋白下降等)和非血液系統(tǒng)毒性(惡心、嘔吐、出血、腹瀉、甲狀腺功能減退、黏膜炎、肝功能異常、肺炎、周圍神經(jīng)病、心臟毒性、膀胱炎、反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥、乏力、蛋白尿、低鈉血癥等)。

1.3.3 預(yù)后

2組患者均隨訪2 a,比較2組患者2 a內(nèi)的生存情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分率表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn);等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn);P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療后近期臨床療效比較

化學(xué)治療4個(gè)周期后,觀察組患者的疾病控制率和客觀緩解率顯著高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.019、11.213,P<0.05),見(jiàn)表1。

表1 2組患者治療后近期臨床療效比較Tab.1 Comparison of short-term clinical efficacy of patients between the two groups after treatment

2.2 2組患者治療期間不良反應(yīng)比較

治療期間,觀察組患者血液系統(tǒng)毒性Ⅰ～Ⅱ級(jí)發(fā)生率及非血液系統(tǒng)毒性Ⅲ～Ⅳ級(jí)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表2和表3。對(duì)照組患者Ⅲ級(jí)以上的不良反應(yīng)中血液系統(tǒng)毒性(血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、血紅蛋白下降)占10.00%,非血液系統(tǒng)毒性(惡心、嘔吐、肝功能異常、乏力、蛋白尿和出血)占18.00%;其中7例患者因嚴(yán)重的血液系統(tǒng)毒性和(或)嚴(yán)重的非血液系統(tǒng)毒性而更改治療方案,其他均在對(duì)癥處理后得到有效緩解。觀察組患者Ⅲ級(jí)以上的不良反應(yīng)中僅發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少和肝功能異常(各占2.94%),其中1例患者因嚴(yán)重的肝功能異常而更改治療方案,其他均在對(duì)癥處理后得到有效的緩解。

表2 2組患者治療期間血液系統(tǒng)不良反應(yīng)比較Tab.2 Comparison of adverse reactions of blood system of patients between the two groups during treatment 例(%)

2.3 2組患者隨訪2 a生存情況比較

隨訪2 a期間,對(duì)照組患者死亡12例(24.00%),觀察組患者死亡2例(5.88%);觀察組患者病死率顯著低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.783,P<0.05)。

3 討論

霍奇金淋巴瘤好發(fā)于頸部淋巴結(jié),典型表現(xiàn)為頸部和鎖骨上無(wú)痛性淋巴結(jié)腫大,發(fā)病年齡呈雙峰特征,即15～19歲的青少年及>60歲以上的老年患者為高發(fā)人群?；羝娼鹆馨土鍪巧贁?shù)臨床可治愈的惡性腫瘤,早期霍奇金淋巴瘤的治療重點(diǎn)是清除病灶、防止復(fù)發(fā),晚期霍奇金淋巴瘤的治療重點(diǎn)主要集中在降低不良反應(yīng)、延長(zhǎng)患者帶瘤生存時(shí)間[7]。ABVD方案是霍奇金淋巴瘤標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案,在全世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用;然而,仍有部分患者對(duì)一線化學(xué)治療無(wú)明顯反應(yīng)或治愈后復(fù)發(fā)[8]?；羝娼鹆馨土龆€及以后的化學(xué)治療方案眾多,如地塞米松+順鉑+阿糖胞苷方案[9]、吉西他濱+順鉑+地塞米松方案[10]等,但化學(xué)治療引起的不良反應(yīng)均比較嚴(yán)重,且化學(xué)治療后的療效仍不盡如人意。

腫瘤免疫逃逸是多數(shù)惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要機(jī)制之一,而免疫檢查點(diǎn)則是該機(jī)制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[11]。有研究報(bào)道,9p24.1染色體擴(kuò)增可導(dǎo)致 PD-1 在惡性HRS細(xì)胞及腫瘤微環(huán)境內(nèi)呈高水平表達(dá),而高水平的PD-1又可消耗大量T細(xì)胞,導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭,從而減弱了機(jī)體的抗腫瘤能力[12]。有研究報(bào)道,PD-1高表達(dá)與腫瘤細(xì)胞免疫逃逸密切相關(guān),因而推測(cè)抑制PD-1高表達(dá)可成為惡性腫瘤治療的新靶點(diǎn)[13]。近幾年,納武利尤單抗、帕博利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、維布妥昔單抗等PD-1抑制劑在我國(guó)陸續(xù)上市,為多種惡性腫瘤的治療提供了新的治療方案,延長(zhǎng)了患者的生存時(shí)間。PD-1/程序性死亡受體配體1(programmed cell death 1 ligand 1,PD-L1)抑制劑通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,抑制T細(xì)胞增殖、活化,進(jìn)而介導(dǎo)負(fù)性免疫調(diào)控過(guò)程[14]?？ㄈ鹄閱慰故遣捎弥亟M技術(shù)在中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞系中表達(dá)的一種人源化IgG4κ型抗PD-1單克隆抗體,與PD-1受體結(jié)合后阻斷了PD-1與PD-L1結(jié)合,激活T細(xì)胞而產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)[15]。目前,卡瑞利珠單抗僅批準(zhǔn)用于至少經(jīng)過(guò)二線系統(tǒng)治療后復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的治療,尚未批準(zhǔn)用于其他惡性腫瘤的治療。本研究結(jié)果顯示,化學(xué)治療4個(gè)周期后,觀察組患者的疾病控制率和客觀緩解率均高于對(duì)照組;隨訪2 a,觀察組患者病死率顯著低于對(duì)照組;這說(shuō)明,與表柔比星+長(zhǎng)春地辛+達(dá)卡巴嗪化學(xué)治療方案比較,卡瑞利珠單抗治療ABVD方案治療失敗的霍奇金淋巴瘤可增強(qiáng)近期抗腫瘤效果,提高患者生存率,這與趙可等[16]研究結(jié)果一致。

PD-1抑制劑可導(dǎo)致免疫功能亢進(jìn),促使T細(xì)胞攻擊機(jī)體正常組織細(xì)胞,可發(fā)生皮疹、瘙癢、甲狀腺功能減退等不良反應(yīng)[17]。但是,本研究結(jié)果顯示,觀察組患者血液系統(tǒng)毒性Ⅰ～Ⅱ級(jí)發(fā)生率及非血液系統(tǒng)毒性Ⅲ～Ⅳ級(jí)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組;對(duì)照組患者Ⅲ級(jí)以上的不良反應(yīng)中血液系統(tǒng)毒性占10.00%,非血液系統(tǒng)毒性占18.00%,其中有7例患者因嚴(yán)重的血液系統(tǒng)毒性和(或)嚴(yán)重的非血液系統(tǒng)毒性而更改治療方案,其他均在對(duì)癥處理后得到有效緩解;觀察組患者Ⅲ級(jí)以上的不良反應(yīng)中僅發(fā)現(xiàn)有中性粒細(xì)胞減少和肝功能異常,各占2.94%,其中1例患者因嚴(yán)重的肝功能異常而更改治療方案,其他均在對(duì)癥處理后得到有效的緩解;說(shuō)明,卡瑞利珠單抗治療ABVD方案治療失敗的霍奇金淋巴瘤安全性較高,但在臨床實(shí)際工作中還應(yīng)早期識(shí)別不良反應(yīng),并通過(guò)抑制淋巴細(xì)胞活性或給予類固醇激素治療有效控制不良反應(yīng)。

4 結(jié)論

卡瑞利珠單抗治療ABVD方案治療失敗的霍奇金淋巴瘤可增強(qiáng)近期抗腫瘤效果,提高患者生存率,且安全性較高,值得臨床進(jìn)一步研究和推廣。但本研究樣本量有限,隨訪時(shí)間較短,后期還需擴(kuò)大樣本量,延長(zhǎng)隨訪時(shí)間,以更準(zhǔn)確地評(píng)估卡瑞利珠單抗對(duì)霍奇金淋巴瘤患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。