金周晟 夏芳芳 蔡瑤瑤 林婷婷 陳鴻飛 劉樂

[摘要]?目的?探討右美托咪定對羅庫溴銨的藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)的影響。方法?選取2022年1月至6月溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的全身麻醉下行甲狀腺手術(shù)的患者30例作為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為右美托咪定組（n=15）及對照組（n=15）。右美托咪定組患者在麻醉誘導(dǎo)前給予1μg/kg的右美托咪定，對照組患者在麻醉誘導(dǎo)前給予相同劑量的生理鹽水。抽取患者動(dòng)脈血測定羅庫溴銨藥代動(dòng)力學(xué)、記錄4個(gè)成串刺激（train-of-four?stimulation，TOF）為0（T0）、恢復(fù)至25%（T25%）、恢復(fù)至75%（T75%）和恢復(fù)至95%（T95%）的時(shí)間。結(jié)果?右美托咪定組的起效時(shí)間和TOF為0的時(shí)間顯著長于對照組（P<0.05），右美托咪定組半衰期、T25%、T75%、T95%時(shí)間顯著長于對照組（P<0.05）。結(jié)論?麻醉誘導(dǎo)前預(yù)先給予右美托咪定會延遲羅庫溴銨的起效，并且延長其半衰期及作用時(shí)間。

[關(guān)鍵詞]?羅庫溴銨；藥代動(dòng)力學(xué)；右美托咪定；4個(gè)成串刺激

[中圖分類號]?R614??????[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.17.022

Effects?of?dexmedetomidine?on?the?pharmacokinetics?and?pharmacodynamics?of?rocuronium?bromide

JIN?Zhousheng，?XIA?Fangfang，?CAI?Yaoyao，?LIN?Tingting，?CHEN?Hongfei，?LIU?Le

Department?of?Anesthesiology，?the?First?Affiliated?Hospital?of?Wenzhou?Medical?University，?Wenzhou?325000，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?investigate?the?effects?of?dexmedetomidine?on?the?pharmacokinetics?and?pharmacodynamics?of?rocuronium?bromide.?Methods?A?total?of?30?patients?underwent?thyroid?surgery?under?general?anesthesia?in?the?First?Affiliated?Hospital?of?Wenzhou?Medical?University?from?January?to?June?2021?were?selected?and?divided?into?dexmedetomidine?group?（n=15）?and?control?group?（n=15）?according?to?random?number?table?method.?Patients?in?the?dexmedetomidine?group?were?given?1μg/kg?dexmedetomidine?before?anesthesia?induction，?and?patients?in?the?control?group?were?given?the?same?dose?of?normal?saline?before?anesthesia?induction.?Arterial?blood?was?drawn?to?determine?the?pharmacokinetics?of?rocuronium?bromide，?and?train-of-four?stimulation?（TOF）?0?（T0），?25%?recovery?time?（T25%），?75%?recovery?time?（T75%），?and?95%?recovery?time?（T95%）?were?recorded.?Results?The?Effective?time?and?TOF?to?0?time?in?dexmedetomidine?group?were?significantly?longer?than?those?in?control?group?（P<0.05），?the?half?life，?T25%，?T75%?and?T95%?of?dexmedetomidine?group?were?significantly?longer?than?those?of?control?group?（P<0.05）.?Conclusion?Dexmedetomidine?was?injected?before?general?anesthesia?induction?can?delay?the?effect?of?rocuronium?bromide?and?prolong?its?half-life?and?action?time.

[Key?words]?Rocuronium?bromide;?Pharmacokinetics;?Dexmedetomidine;?Train-of-four?stimulation

羅庫溴銨作為肌松藥，其主要作用機(jī)制為競爭性結(jié)合運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢突觸上的膽堿能受體，從而對乙酰膽堿產(chǎn)生拮抗作用。在非去極化肌松藥中，羅庫溴銨起效快，對循環(huán)系統(tǒng)影響不明顯，不良反應(yīng)較小，但肌松藥的術(shù)后殘余會增加術(shù)后肺炎、昏迷風(fēng)險(xiǎn)，提高死亡率[1-2]。麻醉復(fù)蘇期在不使用肌松拮抗劑的情況下，肌松藥殘余的發(fā)生率很高[3-6]。而肌松拮抗劑的使用又會增加各種風(fēng)險(xiǎn)，如膽堿能不良反應(yīng)和新斯的明導(dǎo)致的肌無力、呼吸功能障礙[7-10]。右美托咪定是一種高選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，通過作用于腦和脊髓的α2腎上腺素能受體，抑制神經(jīng)元放電，從而發(fā)揮抗交感、抗焦慮、鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛作用[11]。右美托咪定目前被應(yīng)用于臨床麻醉中，可輔助增強(qiáng)其他靜脈麻醉藥的麻醉效能。Talke等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在羅庫溴銨維持下注射右美托咪定能增加血液中羅庫溴銨的濃度；Franz-Montan等[13]發(fā)現(xiàn)右美托咪定能增強(qiáng)羅庫溴銨的神經(jīng)肌肉接頭阻滯能力。但目前右美托咪定增強(qiáng)羅庫溴銨肌松作用的機(jī)制并不明確，且其藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)文獻(xiàn)較少?；诖耍狙芯刻接懹颐劳羞涠▽α_庫溴銨的藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)的影響。

1??資料與方法

1.1??一般資料

選取2022年1月至6月溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的全身麻醉下行甲狀腺手術(shù)的患者30例作為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為右美托咪定組（n=15）及對照組（n=15）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①在全身麻醉下進(jìn)行甲狀腺手術(shù)的患者；②年齡18～65歲，③美國麻醉醫(yī)師學(xué)會分級Ⅰ～Ⅱ級。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期有上呼吸道感染史；②疑似氣道困難者；③曾使用過鈣通道阻滯劑、抗抑郁藥、洋地黃和氨基糖苷類抗生素等；④肝腎功能受損者；⑤對研究藥物過敏者；⑥神經(jīng)肌肉或精神疾病者；⑦代謝疾病患者。對照組中，男8例，女7例，平均年齡（39.60±6.75）歲，體質(zhì)量指數(shù)（22.47±2.42）kg/m2，肌酐（84.73±6.55）μmol/L；右美托咪定組中，男9例，女6例，平均年齡（40.53±6.91）歲，體質(zhì)量指數(shù)（22.53±2.87）kg/m2，肌酐（85.00±5.93）μmol/L。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究由溫州醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院研究倫理委員會批準(zhǔn)（倫理審批號：2016244）。

1.2??方法

1.2.1??麻醉??右美托咪定組患者在麻醉誘導(dǎo)前給予1μg/kg的右美托咪定（生產(chǎn)單位：辰欣藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20130027，規(guī)格：2ml：200μg），對照組患者在麻醉誘導(dǎo)前給予相同劑量的生理鹽水。使用舒芬太尼（生產(chǎn)單位：宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批號：國藥準(zhǔn)字H20054171，規(guī)格：1m1：50μg）0.3μg/kg、丙泊酚（生產(chǎn)廠商：Fresenius?Kabi?Austria?GmbH，注冊證號：國藥準(zhǔn)字HJ20170306，規(guī)格：20ml：0.2g）2mg/kg、羅庫溴銨（生產(chǎn)單位：峨眉山通惠制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20183305，規(guī)格：5ml：50mg）0.6mg/kg進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)。使用丙泊酚6～8mg/（kg·h），瑞芬太尼（生產(chǎn)單位：宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20030197，規(guī)格：1mg）0.1～0.3μg/（kg·min）進(jìn)行麻醉維持，不使用吸入麻醉劑，維持BIS值在40～60。

1.2.2??樣本采集??羅庫溴銨給藥后，分別于0、1、3、5、7、10、15、20、30、40、50、60、90、120、180、240、360min采集患者血液樣本進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)分析。當(dāng)患者4個(gè)成串刺激（train-of-four?stimulation，TOF）恢復(fù)0.9時(shí)取血樣1ml，在4℃條件下離心10min后加入0.2mol/L的單堿基磷酸鈉以避免藥物水解，–40°C保存。

1.2.3??TOF測定??應(yīng)用尺神經(jīng)刺激器對患者肌松情況進(jìn)行監(jiān)測，拇內(nèi)收肌收縮反應(yīng)采用TOF進(jìn)行監(jiān)測，在右前臂尺側(cè)近腕處放置尺神經(jīng)刺激電極，并將電流設(shè)定為60mA，各個(gè)成串刺激間隔時(shí)間設(shè)定為10s，至患者進(jìn)入手術(shù)室后開始定標(biāo)。記錄TOF為0（T0）、恢復(fù)至25%（T25%）、恢復(fù)至75%（T75%）和恢復(fù)至95%（T95%）的時(shí)間。

1.2.4??羅庫溴銨藥代測定??采用Atlantis?Hilic?Silica色譜柱（2.1mm×50.0mm，5.0μm）；流動(dòng)相：乙腈：醋酸銨（20mmol/L，pH=3）=78：22；流量：300μl/min；進(jìn)樣量：3μl。質(zhì)譜采用電噴霧離子源正離子模式，離子源霧化溫度為525℃；噴霧電壓為5000V，霧化器流量為8，氣簾氣流量為12，采用多反應(yīng)離子監(jiān)測模式進(jìn)行離子采集。血漿樣品處理血樣保存于4℃環(huán)境，6h內(nèi)以4000轉(zhuǎn)/min離心10min后取血漿，精密量取血漿500μl，加入20mmol/L醋酸銨250μl（pH=3），震蕩1min混勻，–40℃保存待測。乙腈沉淀蛋白法提取，采用高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法檢測羅庫溴銨血藥濃度，內(nèi)標(biāo)為3-去乙酰維庫溴銨。

1.3??統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS?20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（百分比）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2??結(jié)果

2.1??TOF比較

與對照組相比，右美托咪定組T0、T25%、T75%和T95%均顯著延長（P<0.05），見表1。

2.2??藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較

右美托咪啶組的藥物半衰期和起效時(shí)間均顯著長于對照組，峰值濃度顯著高于對照組（P<0.05），見表2。

3??討論

研究顯示，吸入麻醉藥會增強(qiáng)肌松藥的作用時(shí)長[14]，因此本研究采用全憑靜脈麻醉，以避免吸入麻醉對肌松藥代謝的影響。1μg/kg右美托咪定是藥物說明書上的推薦使用劑量，也是目前臨床上常規(guī)使用的劑量，所以本研究采用1μg/kg右美托咪定的劑量進(jìn)行研究，盡量貼近臨床實(shí)際情況。

本研究結(jié)果顯示，右美托咪定組T0和起效時(shí)間要長于對照組，同時(shí)右美托咪定會增加羅庫溴銨入血后的峰值濃度，提示預(yù)先給予右美托咪定后注射羅庫溴銨會延長羅庫溴銨的起效時(shí)間。藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示右美托咪定延長了羅庫溴銨的起效時(shí)間且增加血管內(nèi)的羅庫溴銨濃度，究其原因，可能是右美托咪定阻礙了羅庫溴銨從血管到神經(jīng)肌肉接頭處的轉(zhuǎn)移，將羅庫溴銨“鎖”在了血管內(nèi)，從而延緩藥物起效。Talke等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在注射右美托咪定后羅庫溴銨的血漿濃度上升，可能是右美托咪定刺激α受體導(dǎo)致交感系統(tǒng)被激活，從而收縮肝臟和腎臟的血管，減少了羅庫溴銨的代謝和排泄所致。Hanci等[15]研究發(fā)現(xiàn)，SD大鼠預(yù)處理α2激動(dòng)劑右美托咪定后，能夠增強(qiáng)心臟對布比卡因毒性的耐受能力，該研究中右美托咪定預(yù)處理組發(fā)生心臟毒性癥狀時(shí)，血漿內(nèi)的布比卡因濃度比對照組高了2倍多，而心臟濃度并無差異，認(rèn)為右美托咪定可能降低了血管通透性，使得藥物分布到臟器的過程發(fā)生障礙。所以右美托咪啶還可能通過降低血管通透性，使得入血的羅庫溴銨難以從血管轉(zhuǎn)移到相應(yīng)的器官而起效，也更好地解釋了右美托咪啶預(yù)處理后注射羅庫溴銨，短時(shí)間內(nèi)血液中的羅庫溴銨的濃度增加，同時(shí)又可延長羅庫溴銨起效時(shí)間。

本研究結(jié)果顯示，右美托咪定組的T25%、T75%和T95%均顯著長于對照組，且右美托咪定組的半衰期要長于對照組，提示右美托咪定延長了羅庫溴銨的作用時(shí)間，并且是羅庫溴銨的代謝延長所致。同樣，右美托咪定降低血管通透性的猜測也可以解釋本研究中右美托咪定延長羅庫溴銨藥物半衰期的結(jié)果，即右美托咪定降低了血管通透性，使得羅庫溴銨轉(zhuǎn)移到肝臟及腎臟的時(shí)間延長，從而延長了藥物半衰期。

綜上所述，預(yù)先給予右美托咪定會延遲羅庫溴銨的起效，并且延長其半衰期。這可能和右美托咪定降低血管通透性有關(guān)。但受研究條件限制，本研究并未探討右美托咪啶最佳的使用時(shí)間及其他方面的影響，今后將對其進(jìn)行更深入研究。

[參考文獻(xiàn)][1] Arbous?M?S，?Meursing?A?E，?van?Kleef?J?W，?et?al.?Impact?of?anesthesia?management?characteristics?on?severe?morbidity?and?mortality[J].?Anesthesiology，?2005，?102（2）：?257–268，?491–492.

[4] Baillard?C，?Gehan?G，?Reboul-Marty?J，?et?al.?Residual?curarization?in?the?recovery?room?after?vecuronium[J].?Br?J?Anaesth，?2000，?84（3）：?394–395.