趙媛 劉晶 寧欣

重癥肺炎系肺實(shí)質(zhì)的嚴(yán)重感染,是臨床常見的一種危急重癥。老年人群因營養(yǎng)狀態(tài)、基礎(chǔ)心肺功能較差、免疫功能減弱、常合并多種基礎(chǔ)內(nèi)科疾病等,成為肺炎及重癥肺炎的易感人群[1]。據(jù)相關(guān)資料,老年重癥肺炎的病死率介于30%～60%,一旦并發(fā)膿毒癥,將進(jìn)一步提高病死率[2],因此加強(qiáng)對老年重癥肺炎的預(yù)警研究,探尋其有效的預(yù)測標(biāo)志物意義重大。白介素-6(interleukin-6,IL-6)在肺炎患者中明顯升高,與肺炎病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)[3]。肝素結(jié)合蛋白(heparin binding protein,HBP)在肺炎患者中表達(dá)量增加,可預(yù)測由肺炎誘發(fā)的急性呼吸衰竭與死亡[4]。C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)作為經(jīng)典炎癥標(biāo)志物,常被用于輔助診斷肺炎、膿毒癥等,但對老年重癥肺炎并發(fā)膿毒癥是否具有預(yù)警價(jià)值尚不明確[5]。基于此本研究動(dòng)態(tài)監(jiān)測老年重癥肺炎IL-6、HBP、CRP水平,分析其對并發(fā)膿毒癥的預(yù)測價(jià)值,期待為臨床防治膿毒癥,提高對重癥肺炎救治水平等提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年2月至2022年3月80例老年重癥肺炎患者作為研究對象。根據(jù)有無膿毒癥分為膿毒癥組(n=25)和非膿毒癥組(n=55)。膿毒癥的診斷參考中國醫(yī)師協(xié)會(huì)急診醫(yī)師分會(huì)制定的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。膿毒癥組年齡、體重指數(shù)、性別、合并疾病、機(jī)械通氣、吸煙、飲酒資料與非膿毒癥組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組基線資料比較 例(%)

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn):符合重癥肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];年齡≥60歲;簽署知情同意書;無惡性腫瘤。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):有出血傾向或正伴出血類疾病者;肺結(jié)核患者;肺栓塞患者;存在自身免疫疾病者;器官移植術(shù)后患者。

1.3 方法

1.3.1 IL-6、HBP、CRP檢測:于就診時(shí)、1 d后、3 d后分別采集外周5 ml靜脈血,3 000 r/min離心10 min,分離血清,采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清IL-6、HBP、CRP水平。分別在標(biāo)準(zhǔn)孔、空白孔、待測樣品孔中加入對應(yīng)標(biāo)本或樣品,每孔中加入生物素化抗體工作液100 μl,溫育,洗板,再于每孔中加入酶結(jié)合物工作液100 μl,重復(fù)溫育、洗板步驟后,顯色劑(TMB)顯色,加入終止液,用酶標(biāo)儀(芬蘭Labsysbens Mk3型)測量450 nm的吸光度值,試劑盒均購于美國R&D公司。根據(jù)3 d后IL-6、HBP、CRP值,將患者分為IL-6、HBP、CRP高水平患者、低水平患者,其中≤均值納入低水平,>均值納入高水平。

1.3.2 膿毒癥的治療與病情嚴(yán)重程度評估:參考《中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南(2018)》[6],根據(jù)病情嚴(yán)重程度將患者分為膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥、膿毒癥休克?；颊呔们榻o予液體復(fù)蘇、抗感染、血管活性藥物、腎臟替代治療、呼吸支持、鎮(zhèn)靜等對癥治療,并積極預(yù)防各種并發(fā)癥。

1.4 觀察指標(biāo) (1)比較2組基線資料;(2)比較2組就診時(shí)、1 d后、3 d后IL-6、HBP、CRP水平;(3)分析不同IL-6、HBP、CRP水平患者并發(fā)膿毒癥的危險(xiǎn)度;(4)分析1 d后、3 d后IL-6、HBP、CRP預(yù)測并發(fā)膿毒癥的價(jià)值;(5)分析IL-6、HBP、CRP與膿毒癥病情嚴(yán)重程度相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1 2組IL-6、HBP、CRP動(dòng)態(tài)變化 重復(fù)測量方差分析顯示,膿毒癥組、非膿毒癥組不同時(shí)間點(diǎn)、組間、組間·不同時(shí)間點(diǎn)IL-6、HBP、CRP比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);組內(nèi)比較:膿毒癥組1 d后、3 d后IL-6、HBP、CRP高于就診時(shí),且3 d后IL-6、HBP、CRP高于1 d后(P<0.05);非膿毒癥組1 d后、3 d后IL-6、HBP、CRP低于就診時(shí),且3 d后IL-6、HBP、CRP低于1 d后(P<0.05);組間比較:膿毒癥組1 d后、3 d后IL-6、HBP、CRP高于非膿毒癥(P<0.05)。見表2。

表2 2組IL-6、HBP、CRP動(dòng)態(tài)變化

2.2 不同IL-6、HBP、CRP水平患者并發(fā)膿毒癥的危險(xiǎn)度分析 IL-6、HBP、CRP高水平患者并發(fā)膿毒癥的危險(xiǎn)度是低水平患者的4.205、12.222、4.510倍(P<0.05)。見表3。

2.3 IL-6、HBP、CRP預(yù)測并發(fā)膿毒癥的價(jià)值 繪制ROC曲線分析顯示,3 d后IL-6、HBP、CRP預(yù)測并發(fā)膿毒癥的AUC大于1 d后,3 d后三者聯(lián)合預(yù)測并發(fā)膿毒癥的AUC最大。見圖1,表4。

圖1 IL-6、HBP、CRP預(yù)測并發(fā)膿毒癥的ROC曲線分析

表4 IL-6、HBP、CRP預(yù)測并發(fā)膿毒癥的ROC分析結(jié)果

2.4 IL-6、HBP、CRP與膿毒癥病情嚴(yán)重程度關(guān)系 膿毒癥組共9例膿毒癥,10例嚴(yán)重膿毒癥,6例膿毒癥休克。相關(guān)性分析顯示,3 d后IL-6、HBP、CRP與膿毒癥病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)(r=0.824、0.750、0.839,均P<0.001)。見圖2。

圖2 IL-6、HBP、CRP與膿毒癥病情嚴(yán)重程度關(guān)系;注:膿毒癥=1,嚴(yán)重膿毒癥=2,膿毒癥休克=3

3 討論

重癥肺炎并發(fā)膿毒癥病情危重,且進(jìn)展迅速,若未得到及時(shí)診療,極易并發(fā)膿毒癥休克,損害多器官功能,增加患者不良預(yù)后發(fā)生率。IL-6主要由免疫炎癥細(xì)胞釋放,生理狀態(tài)其含量微小,當(dāng)機(jī)體受到微生物入侵時(shí),可激活免疫系統(tǒng),介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等合成IL-6[7]。隨著肺炎嚴(yán)重程度加重,IL-6逐漸升高[8]。本研究結(jié)果顯示,膿毒癥組1 d后、3 d后IL-6高于就診時(shí),非膿毒癥組1 d后、3 d后IL-6低于就診時(shí),且膿毒癥組1 d后、3 d后IL-6高于非膿毒癥組,說明IL-6與老年重癥肺炎并發(fā)膿毒癥有關(guān),監(jiān)測IL-6水平有助于預(yù)測患者并發(fā)膿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)。在肺炎克雷伯菌致小鼠膿毒血癥模型中,IL-6高于單純肺炎克雷伯菌感染模型[9];阻斷IL-6則能防止炎性反應(yīng)的進(jìn)一步擴(kuò)大與進(jìn)展,預(yù)防膿毒癥的發(fā)生,提示IL-6與肺炎所致膿毒癥有關(guān),本研究觀點(diǎn)與之存在相似之處[10]。IL-6具有刺激炎癥細(xì)胞增殖分化、加速細(xì)胞急性蛋白合成等多效應(yīng),在炎癥級聯(lián)反應(yīng)中心處于核心地位,病原微生物入侵激活了包括IL-6在內(nèi)多種炎癥反應(yīng)因子,增加的IL-6激活巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、血小板、自然殺傷細(xì)胞等,啟動(dòng)并放大炎性反應(yīng),并進(jìn)一步通過炎癥、免疫、造血等系統(tǒng),影響人體多組織器官功能,從而參與膿毒癥的發(fā)病[11]。本研究的ROC分析顯示,3 d后IL-6預(yù)測老年重癥肺炎并發(fā)膿毒癥的AUC高于1 d后,因此建議檢測3 d后IL-6,以預(yù)測膿毒癥的概率。IL-6高水平患者并發(fā)膿毒癥的危險(xiǎn)度是低水平患者的4.205倍,并與膿毒癥病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān),因此檢測IL-6不僅可評估患者并發(fā)膿毒癥的風(fēng)險(xiǎn),還有助于初步評估并發(fā)膿毒癥后的病情嚴(yán)重程度,從而為臨床管理提供重要的參考信息。

HBP可通過線粒體途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡,增加血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性,并能誘發(fā)成纖維細(xì)胞遷移、調(diào)節(jié)單核巨噬細(xì)胞功能[12]。本研究結(jié)果顯示,老年重癥肺炎并發(fā)膿毒癥患者HBP高于未并發(fā)膿毒癥患者,與朱國清等[13]結(jié)論相似,提示HBP與老年重癥肺炎并發(fā)膿毒癥有關(guān)。但與之不同的是,其檢測時(shí)間點(diǎn)單一,是在肺炎患者確診膿毒癥后,故體現(xiàn)的是HBP診斷肺炎并發(fā)膿毒癥的價(jià)值,而本研究檢測時(shí)間點(diǎn)包括多個(gè),均在確診膿毒癥前,所以得到的是預(yù)測價(jià)值。1 d后、3 d后HBP預(yù)測老年重癥肺炎并發(fā)膿毒癥的AUC分別為0.746、0.779,可作為預(yù)測膿毒癥的一個(gè)標(biāo)志物。HBP參與炎癥反應(yīng)途徑主要有兩方面,其一能增加血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性,引起血管微滲漏,為白細(xì)胞、炎性介質(zhì)等向感染部位遷移提供便利;其二能激活免疫炎性細(xì)胞,介導(dǎo)IL-6、腫瘤壞死因子-α等合成,具有明顯的炎癥趨化性[14]。與IL-6相比,HBP在并發(fā)膿毒癥時(shí)升高明顯,且升高時(shí)間更早,并與膿毒癥病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān),可作為一種理想的預(yù)警標(biāo)志物,用以早期預(yù)測膿毒癥、判斷病情、評估預(yù)后等。

CRP在肺炎等多種感染類疾病中顯著升高,是輔助診斷的一個(gè)常用指標(biāo),但在肺炎并發(fā)膿毒癥中應(yīng)用價(jià)值尚存在爭議[15]。本研究結(jié)果顯示,膿毒癥組CRP高于非膿毒癥組,與并發(fā)膿毒癥的危險(xiǎn)度和病情嚴(yán)重程度有關(guān)。李歡等[16]報(bào)道,重癥肺炎合并膿毒癥患者CRP高于無膿毒癥患者,非危重組、危重組、極危重組CRP依次升高,與患者病情呈顯著正相關(guān)性,本研究結(jié)論與之一致,證實(shí)CRP對膿毒癥及其病情嚴(yán)重程度具有一定提示意義。但Pantzaris等[17]報(bào)道,CRP與肺炎患者并發(fā)膿毒癥無關(guān),本研究結(jié)論與之不同,一方面其納入患者僅26例,樣本數(shù)量不足可能影響了其統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果的準(zhǔn)確性,另一方面其納入患者國度、人種與本研究不足,亦可能會(huì)影響研究結(jié)果,下一步仍需加強(qiáng)質(zhì)控進(jìn)行進(jìn)一步的探討。Qin等[18]報(bào)道,CRP評估肺炎并發(fā)膿毒癥的AUC為0.697,本研究具體數(shù)值與之不同,分析其原因發(fā)現(xiàn),其檢測的CRP水平為入院后24 h內(nèi),而本研究是1 d后、3 d后,與最初入院后24 h相比,1 d后、3 d后患者接受了一段時(shí)間的對癥治療,此時(shí)檢測的CRP可反映患者對治療的反應(yīng)性,與病情轉(zhuǎn)歸相關(guān)性更強(qiáng),故AUC更大。同時(shí)在以上研究基礎(chǔ)上,本研究還發(fā)現(xiàn),3 d后IL-6、HBP、CRP預(yù)測并發(fā)膿毒癥的AUC大于1 d后,3 d后三者聯(lián)合預(yù)測并發(fā)膿毒癥的AUC最大,所以建議聯(lián)合檢測3 d后IL-6、HBP、CRP對患者并發(fā)膿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測,以提高預(yù)測準(zhǔn)確性,從而為臨床提供可靠的參考信息。

綜上,老年重癥肺炎IL-6、HBP、CRP水平變化與并發(fā)膿毒癥風(fēng)險(xiǎn)及病情嚴(yán)重程度有關(guān),動(dòng)態(tài)監(jiān)測三者變化可作為膿毒癥的預(yù)警標(biāo)志物,為臨床管理提供參考,從而有助于提高對重癥肺炎的救治水平。