葉小英，陶衛(wèi)群，張晴晴，楊穎佳，謝新暉，楊斌讓

（1.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院，廣東 汕頭 515041；2.深圳市精神衛(wèi)生中心/深圳市康寧醫(yī)院，廣東 深圳 518020；3.武漢大學(xué)人民醫(yī)院，湖北 武漢 430060；4.深圳市兒童醫(yī)院，廣東 深圳 518034 *通信作者：楊斌讓?zhuān)珽-mail：Ybinrang@163.com）

隨著嚴(yán)重精神障礙患者的非住院化運(yùn)動(dòng)開(kāi)展，在發(fā)達(dá)國(guó)家中，精神疾病護(hù)理的重心逐漸從醫(yī)院轉(zhuǎn)向門(mén)診和社區(qū)［1-2］。但由于精神分裂癥的疾病特質(zhì)，相當(dāng)一部分患者無(wú)法達(dá)到臨床痊愈，或恢復(fù)到可以生活自理的社會(huì)功能水平，故而需長(zhǎng)期住院。與短期住院的精神分裂癥患者相比，長(zhǎng)期住院的患者病情往往更嚴(yán)重［3］，尤其表現(xiàn)為陰性癥狀更嚴(yán)重［4］，社會(huì)功能更差［5］。長(zhǎng)期住院患者通常長(zhǎng)時(shí)間服用抗精神病藥物，而抗精神病藥物對(duì)糖脂代謝具有多種復(fù)雜的影響［6-7］，且糖脂代謝紊亂也被認(rèn)為是精神分裂癥發(fā)生發(fā)展的重要因素：首先，全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）研究顯示，精神分裂癥和BMI、肥胖、腰臀比、腰圍、收縮壓和血脂等代謝相關(guān)性狀具有共同的遺傳變異和途徑［8-9］；其次，在服藥和未服藥的精神分裂癥患者中，代謝紊亂如空腹血糖升高、胰島素抵抗、載脂蛋白A1升高的發(fā)生率均高于對(duì)照組［10-15］，提示糖脂代謝異?？赡苁蔷穹至寻Y的特質(zhì)之一。Lang等［16］的研究也表明，首發(fā)未服藥的精神分裂癥患者糖脂代謝異常與精神癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)。

對(duì)長(zhǎng)期住院的精神分裂癥患者而言，其社會(huì)功能往往嚴(yán)重受損并持續(xù)衰退，對(duì)社會(huì)生活難以適應(yīng)［17-18］。在醫(yī)院環(huán)境下，可以更方便地對(duì)此類(lèi)患者進(jìn)行全面隨訪。鑒于目前對(duì)精神分裂癥患者群體的糖脂代謝指標(biāo)的長(zhǎng)期變化情況并不清楚，所以，通過(guò)對(duì)長(zhǎng)期住院的患者糖脂代謝指標(biāo)進(jìn)行縱向動(dòng)態(tài)隨訪，可能有助于明確精神分裂癥患者群體糖脂代謝指標(biāo)在長(zhǎng)時(shí)間尺度上變化模式。不過(guò)，目前由于相關(guān)原始文獻(xiàn)的缺失以及研究的難度，對(duì)長(zhǎng)期住院患者糖脂代謝指標(biāo)的變化軌跡尚不清楚。所以，本研究基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的縱向觀察，納入在深圳市康寧醫(yī)院長(zhǎng)期住院的精神分裂癥患者，并分析該群體在長(zhǎng)時(shí)間縱向隨訪期間的多種具有代表性的糖脂代謝指標(biāo)的變化情況，為今后進(jìn)一步研究和臨床決策提供先驗(yàn)數(shù)據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

納入2014年-2022年在深圳市康寧醫(yī)院長(zhǎng)期住院的精神分裂癥患者為研究對(duì)象。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《國(guó)際疾病分類(lèi)（第10版）》（International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10）精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)（F20）；②連續(xù)住院時(shí)間超過(guò)1年。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并癲癇、阿爾茨海默病、帕金森病、神經(jīng)性梅毒等嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；②入組前30天內(nèi)參與過(guò)其他相關(guān)研究者；③存在精神活性物質(zhì)濫用史者；④有其他嚴(yán)重精神疾病病史者；⑤伴有嚴(yán)重的情感性精神癥狀者。符合入組標(biāo)準(zhǔn)且不符合排除標(biāo)準(zhǔn)共109例。本研究遵循赫爾辛基宣言［19］進(jìn)行，該研究符合最小風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)過(guò)深圳市康寧醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，免除知情同意（倫理批件號(hào)：2022-9-27-1）。

1.2 研究設(shè)計(jì)和資料收集

本研究為回顧性縱向觀察設(shè)計(jì)，樣本人群為精神分裂癥患者，暴露因素為長(zhǎng)期住院。基線（訪視1）設(shè)定為患者開(kāi)始長(zhǎng)期住院的年份，此后第1年末的隨訪即為訪視2，以此類(lèi)推。隨訪頻率為每年1次，共隨訪8年，總訪視次數(shù)為9次。

采用自編問(wèn)卷收集患者的一般資料和臨床資料，包括性別、年齡、病程、陽(yáng)性和陰性癥狀量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）評(píng)分、抗精神病藥物服用情況、合并糖尿病和高脂血癥情況、服用降糖藥物和降血脂藥物情況。綜合考慮本院常規(guī)檢驗(yàn)項(xiàng)目后，將空腹血糖、糖化血紅蛋白和反映胰島素水平的C-肽3個(gè)指標(biāo)作為糖代謝指標(biāo)，將甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和總膽固醇作為脂代謝指標(biāo)。藥物變量的記錄如下：①抗精神病藥物劑量折合為奧氮平等效劑量［20-21］，記錄為連續(xù)變量；②降糖藥和降脂藥服用情況，編碼為1（服藥）和0（未服藥），若連續(xù)服藥時(shí)間不足一年，超過(guò)半年的記為1，不足半年的記為0。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

使用RStudio 1.4.1106中的R 4.1.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，其中“LmerTest”包［22］用于重復(fù)測(cè)量混合模型（mixed model for repeated measures，MMRM）分析，“effectsize”包［23］用于計(jì)算效應(yīng)大小，“l(fā)cmm”包［24］用于進(jìn)行潛類(lèi)別軌跡分析，“ggplot2”包［25］用于數(shù)據(jù)可視化處理。在對(duì)基線資料的描述中，連續(xù)變量以（±s）表示，分類(lèi)變量以［n（%）］表示。使用MMRM測(cè)量和描述糖脂代謝指標(biāo)的變化軌跡。在MMRM中，因變量為各糖脂代謝指標(biāo)，固定效應(yīng)為訪視（設(shè)置為時(shí)間變量并作為分類(lèi)變量處理），基線訪視（訪視1）被設(shè)置為參考水平，被試個(gè)體被設(shè)置為隨機(jī)因子（隨機(jī)截距），為了控制混雜因素，性別、年齡、總病程、奧氮平等效劑量、指標(biāo)的基線水平、降血糖和降血脂藥物的使用被作為協(xié)變量加入模型。采用Kenward-Roger法估計(jì)自由度，采用最小二乘均值（least squares mean，LSM）及其95%CI描述效應(yīng)量。LSM的成對(duì)比較采用Holm法［26］進(jìn)行調(diào)整。由于MMRM可以有效處理缺失數(shù)據(jù)，故未對(duì)缺失值進(jìn)行數(shù)據(jù)插補(bǔ)。潛類(lèi)別軌跡分析（latent class trajectory model，LCTM）［27］被用于區(qū)分患者糖脂代謝指標(biāo)的變化軌跡。時(shí)間參數(shù)設(shè)置為線性和二次方，對(duì)于每一個(gè)代謝指標(biāo)，均運(yùn)行類(lèi)別（Class）為2～7的6個(gè)模型，選擇具有最低的貝葉斯信息準(zhǔn)則（Bayesian information criterion，BIC）類(lèi)數(shù)的模型，并將模型輸出為圖片。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料和臨床資料

本研究共納入109例精神分裂癥患者，其中男性77例（70.64%），女性32例（29.36%）；年齡（41.33±12.22）歲，病程（18.13±10.01）年，平均隨訪時(shí)間（3.51±3.00）年。PANSS的陽(yáng)性癥狀分量表評(píng)分為（21.55±2.55）分，陰性癥狀分量表評(píng)分為（25.92±3.49）分，一般精神病理分量表評(píng)分為（40.63±5.07）分?；颊叻每咕癫∷幬飫┝空酆蠟閵W氮平等效劑量為（25.17±20.46）mg。在109例患者中，合并糖尿病17例（15.60%），服用降血糖藥物15例（13.76%），合并高脂血癥18例（16.51%），服用降血脂藥物25例（22.94%）。

2.2 糖代謝指標(biāo)變化情況

基線的空腹血糖水平為5.23 mmol/L，第7次訪視時(shí)為4.87 mmol/L，低于基線水平（P＜0.01）?；€的糖化血紅蛋白水平為5.63%，第9次訪視時(shí)為6.08%，高于基線水平（P＜0.05）。基線的C-肽水平為2.26 ng/mL，第7次訪視時(shí)為3.14 ng/mL，高于基線水平（P＜0.01）。糖代謝指標(biāo)的變化情況見(jiàn)表1、圖1。

圖1 糖代謝指標(biāo)變化軌跡Figure 1 Changing trajectory of glucose metabolism parameter

圖2 脂代謝指標(biāo)變化軌跡Figure 2 Changing trajectory of lipid metabolism index

表1 根據(jù)MMRM估計(jì)的糖代謝指標(biāo)的最小二乘均數(shù)和95% CITable 1 Least squares mean and 95% CI of glucose metabolism parameter estimated by MMRM

2.3 脂代謝指標(biāo)變化情況

在8次隨訪中，甘油三酯和低密度脂蛋白與基線相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）?；€的高密度脂蛋白水平為1.31 mmol/L，從第2次訪視開(kāi)始，該指標(biāo)水平均低于基線水平（P＜0.01）?；€的總膽固醇水平為4.38 mmol/L，最后3次訪視時(shí)分別為4.06、4.07、3.95 mmol/L，均低于基線水平（P均＜0.01）。脂代謝指標(biāo)的變化情況見(jiàn)表2、圖1。

表2 根據(jù)MMRM估計(jì)的脂代謝指標(biāo)的最小二乘均數(shù)和95% CITable 2 Least squares mean and 95% CI of lipid metabolism parameter estimated by MMRM

2.4 糖代謝指標(biāo)的潛類(lèi)別軌跡分析

糖代謝指標(biāo)的潛類(lèi)別軌跡分析模型顯示，長(zhǎng)期住院的精神分裂癥患者空腹血糖水平在各訪視時(shí)間點(diǎn)的變化可能存在4種類(lèi)別，大致為保持平緩、下降、上升和先升后降。糖化血紅蛋白和C-肽水平在各訪視時(shí)間點(diǎn)的變化可能存在2種類(lèi)別：基本保持平穩(wěn)和逐漸上升。見(jiàn)圖3。

圖3 糖代謝指標(biāo)潛類(lèi)別軌跡的探索性分析結(jié)果Figure 3 Results of exploratory analysis： latent class trajectories of glucose metabolism parameter

2.5 脂代謝指標(biāo)的潛類(lèi)別軌跡分析

脂代謝指標(biāo)的潛類(lèi)別軌跡分析模型顯示，長(zhǎng)期住院的精神分裂癥患者甘油三酯水平在各訪視時(shí)間點(diǎn)的變化可能存在4種不同的類(lèi)別，大致為保持平穩(wěn)、總體下降、上升和先升后降。低密度脂蛋白和總膽固醇水平的變化可能存在4種類(lèi)別，且軌跡相似，大致為下降、基本保持平穩(wěn)、上升和先升后降的類(lèi)別。高密度脂蛋白水平在各訪視時(shí)間點(diǎn)的變化可能存在3種類(lèi)別，分別為快速下降，緩慢下降和基本保持平穩(wěn)。脂代謝指標(biāo)的潛類(lèi)別軌跡見(jiàn)圖4。

圖4 脂代謝指標(biāo)潛類(lèi)別軌跡的探索性分析結(jié)果Figure 4 Results of exploratory analysis： latent class trajectories of lipid metabolism parameter

3 討 論

本研究建立了長(zhǎng)期住院的精神分裂癥患者的縱向觀察樣本，探討了其糖脂代謝指標(biāo)的變化軌跡。在糖代謝指標(biāo)中，空腹血糖和C-肽水平的變化趨勢(shì)較曲折，糖化血紅蛋白水平的變化呈緩慢上升趨勢(shì)，但總體變化不大；在脂代謝指標(biāo)中，甘油三酯和低密度脂蛋白，未觀察到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變化趨勢(shì)，高密度脂蛋白和總膽固醇呈緩慢、穩(wěn)定的下降趨勢(shì)。

既往研究表明，服用抗精神病藥物與2型糖尿病發(fā)病高度相關(guān)［28-29］。與一般人群相比，精神分裂癥人群2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高3～5倍，并導(dǎo)致胰島素抵抗，直接影響葡萄糖代謝途徑［30］。本研究顯示，雖然空腹血糖、糖化血紅蛋白和C-肽的水平在末尾的部分訪視中與基線相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但差異的絕對(duì)值（效應(yīng)量）較低，這種升高幅度的臨床意義有待進(jìn)一步研究。另外，這種升高的模式，在接下來(lái)的隨訪中，是否保持固定的模式，如呈線性增長(zhǎng)、指數(shù)型增長(zhǎng)，抑或倒U型，還是進(jìn)入平臺(tái)期，也有待更深入的研究。

在脂代謝指標(biāo)的變化軌跡方面，本研究未發(fā)現(xiàn)甘油三酯和低密度脂蛋白具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變化趨勢(shì)，但總膽固醇在最后3次訪視中均低于基線水平，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析其原因可能如下：①患者住院期間接受了及時(shí)規(guī)范的治療，得到了更全面的護(hù)理和監(jiān)測(cè)；②飲食相對(duì)規(guī)律和健康，每日進(jìn)行體育運(yùn)動(dòng)，不良的生活習(xí)慣和睡眠習(xí)慣得到及時(shí)糾正，可能有助于患者的脂代謝水平降低。此外，高密度脂蛋白在隨訪的前6年總體呈降低趨勢(shì)，但在第6～8年似乎進(jìn)入了平臺(tái)期，保持在正常低值的上限左右。高密度脂蛋白具有預(yù)防脂代謝相關(guān)心腦血管疾病的作用，但基于本研究結(jié)果，尚不清楚前6年高密度脂蛋白水平降低的遠(yuǎn)期影響以及接下來(lái)平臺(tái)期的持續(xù)時(shí)長(zhǎng)，平臺(tái)期后高密度脂蛋白水平的進(jìn)一步變化趨勢(shì)，是繼續(xù)下降還是呈倒U型改變，均有待持續(xù)關(guān)注。

在探索性分析中，除了高密度脂蛋白，各指標(biāo)的變化類(lèi)型均包括“保持平穩(wěn)”，模型也提示存在其他潛在的軌跡類(lèi)別，如上升型、先升后降型、下降型等。本研究中探索性分析的結(jié)果可能對(duì)其他研究具有提示性作用，并提供一些先驗(yàn)性數(shù)據(jù)，有待其他獨(dú)立研究的進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，本研究對(duì)長(zhǎng)期住院的精神分裂癥患者糖脂代謝指標(biāo)進(jìn)行為期8年的隨訪，雖然部分指標(biāo)與基線水平相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但總體變化較平穩(wěn)。

本研究局限在于：①可能存在潛在的選擇偏倚，長(zhǎng)期住院的精神分裂癥患者群體是整個(gè)長(zhǎng)病程精神分裂癥患者群體中的一個(gè)子集，并不能完全代表長(zhǎng)病程精神分裂癥患者群體，這可能會(huì)影響本研究結(jié)果的外推性；②本研究的隨訪時(shí)間最長(zhǎng)達(dá)到8年，但這個(gè)時(shí)間相對(duì)于精神分裂癥患者的總病程來(lái)說(shuō)仍然不夠，在更長(zhǎng)病程的精神分裂癥患者中，其糖脂代謝指標(biāo)的變化軌跡尚不可知；③由于本研究樣本量較小，潛類(lèi)別軌跡分析得到的僅為初步結(jié)果，而不是一個(gè)確定性的結(jié)果。未來(lái)應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，并增加相應(yīng)的代謝相關(guān)指標(biāo)，以期更完整地考查精神分裂癥患者糖脂代謝變化軌跡，并探索不同變化軌跡背后的機(jī)制原因。