徐東辰 李泉紅 穆雪平 單晶晶

阿霉素(doxorubicin,DOX)屬于蒽環(huán)類抗生素,對臨床上許多惡性腫瘤療效顯著,但其產(chǎn)生的心臟毒性促使患者罹患心肌鈣化、擴(kuò)張性心肌病、心力衰竭等疾病,縮短其生存時(shí)間,降低生活質(zhì)量。目前DOX引發(fā)心臟損傷的機(jī)制尚在探索中。近年發(fā)現(xiàn),中醫(yī)藥通過調(diào)控線粒體參與多種生物調(diào)節(jié)過程,涉及氧化應(yīng)激、能量代謝、離子穩(wěn)態(tài)、自噬凋亡等環(huán)節(jié),在保護(hù)DOX心臟毒性的病理機(jī)制中取得積極成效。

中醫(yī)認(rèn)為,化療藥物性溫燥,與癌毒病邪共同劫傷氣血津液,加劇線粒體功能障礙,影響心臟細(xì)胞的呼吸功能和能量代謝[1-2]。癌癥患者久病傷及正氣,防御外邪與驅(qū)邪外出之效能低下,導(dǎo)致線粒體自噬等免疫功能更易于受損[3]。氣虛無力行血,陰虛無以濡養(yǎng)血脈,最終血管僵化,充血不利,使瘀血留滯體內(nèi),臟腑之氣不能通于經(jīng)絡(luò)之氣,阻礙心肌收縮功能。由此可見,DOX毒性通過氣血與線粒體聯(lián)系密切,為中醫(yī)藥調(diào)控DOX心臟毒性提供了理論依據(jù)。本文基于國內(nèi)外新進(jìn)展就DOX心臟毒性相關(guān)機(jī)制及中藥防治作用進(jìn)行闡述,以期為抑制DOX誘導(dǎo)的心臟毒性臨床策略提供新思路。

1 通過抗氧化應(yīng)激發(fā)揮對線粒體保護(hù)作用防治DOX心臟毒性

1.1 降低活性氧水平

MU等[10]發(fā)現(xiàn)熊果酸可以促進(jìn)蛋白激酶B和eNOS磷酸化,下調(diào)NADPH氧化酶4以抑制eNOS解耦聯(lián),增加NO產(chǎn)生,競爭性降低ROS含量,減少氧化及亞硝化應(yīng)激和炎癥反應(yīng),改善DOX小鼠心臟左室收縮功能。盧均坤等[11]發(fā)現(xiàn),化療前4天起連續(xù)給藥Wistar大鼠至化療結(jié)束,姜黃素聯(lián)合谷胱甘肽組較對照組與阿霉素組的核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB蛋白水平明顯下降,IκB蛋白表達(dá)升高,有效抵抗脂質(zhì)過氧化,阻止新活性氧和炎癥反應(yīng),以減少DOX造成的急性心肌線粒體變性。

中藥抗氧化特性在抑制ROS產(chǎn)生及釋放方面具有天然亮點(diǎn),可通過增加其他穩(wěn)定性氧化物、阻斷電子傳遞、調(diào)節(jié)反應(yīng)物氧化結(jié)合能力等有效控制內(nèi)源性ROS爆裂,減輕其造成的毒性損傷,進(jìn)而改善線粒體和心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu),恢復(fù)心功能指標(biāo)。

1.2 調(diào)控氧化酶活性

心臟較其他器官相比,含有抗氧化酶水平更低,更易受到DOX藥物的過氧化損傷。DOX在代謝轉(zhuǎn)化過程中,會引發(fā)NADPH氧化酶、NO和H2O2過度激活,導(dǎo)致脂質(zhì),蛋白質(zhì)和DNA的氧化損傷[12];DOX代謝物會與不同內(nèi)源性抗氧化酶和GSH的巰基(-SH)基團(tuán)相互作用,使其失活[13];積累的自由基也會增加內(nèi)源性抗氧化酶和谷胱甘肽的消耗,進(jìn)一步增加自由基釋放[13-14]。此外,DOX治療會增強(qiáng)嘌呤代謝,促使心臟組織中的黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase, XO)通過增加過氧化氫產(chǎn)生及上調(diào)鐵凋亡途徑,誘導(dǎo)左心室相關(guān)的心臟功能受損[15]。新研究還發(fā)現(xiàn)體內(nèi)單胺氧化酶(mono amine oxidase,MAO)通過催化心臟相關(guān)的生物胺脫氨,協(xié)同增強(qiáng)DOX誘導(dǎo)的急性心肌損傷;而抑制MAO能夠消除多項(xiàng)線粒體功能障礙,包括線粒體膜電位、通透性轉(zhuǎn)變、氧化還原電位、Ca2+穩(wěn)態(tài)、線粒體形態(tài)和肌節(jié)組織,從而調(diào)節(jié)異常細(xì)胞上游的線粒體ROS生成,阻止DOX引發(fā)新生大鼠和成年小鼠的腔室擴(kuò)張和心功能不全[16-17]。

因此,針對線粒體靶向SOD,抑制促氧化酶或增強(qiáng)抗氧化酶活性以提高氧化防御能力,是治療DOX衍生的線粒體及心肌病的重要策略。

1.3 介導(dǎo)信號通路

細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是探討DOX心臟毒性發(fā)病機(jī)制及治療的研究熱點(diǎn)。缺乏Grb2相關(guān)結(jié)合蛋白1(Grb2-associated binding protein 1,Gab1)的DOX治療小鼠顯示出氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡損傷的增強(qiáng),推測與Gab1協(xié)助下調(diào)PI3K/Akt信號通路有關(guān)[22]。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),DOX會抑制Akt和GSK-3β的磷酸化,下調(diào)Sirt1蛋白水平,增加炎癥細(xì)胞因子TNF-α、IL-6、IL-18和IL-1β水平和mRNA表達(dá),說明心臟毒性作用至少部分歸因于Akt/GSK-3β和Sirt1信號通路調(diào)節(jié)[23]。

姜黃二酮是中藥莪術(shù)的關(guān)鍵成分之一。研究發(fā)現(xiàn),姜黃二酮降低了DOX誘導(dǎo)的Erk1/2和c-Jun-N-末端激酶的磷酸化,通過調(diào)控Nrf2/HO-1信號通路降低ROS和Bax水平,活化Bcl-2表達(dá),保護(hù)DOX心肌氧化及凋亡損傷[24]。水飛薊可激活SIRT3信號,介導(dǎo)氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡,明顯改善心肌“空泡化”變性[25]。LIN等[26]發(fā)現(xiàn)黃酒多酚類化合物可促進(jìn)Nrf2核易位,減弱DOX誘導(dǎo)的ROS和下調(diào)TGF-β1/smad3通路,抑制心肌纖維化。香青蘭總黃酮可抑制DOX引發(fā)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷,蛋白免疫印跡結(jié)果顯示,與對照組相比,前者促進(jìn)非受體酪氨酸激酶和黏著斑激酶表達(dá),升高eNOS磷酸化,同時(shí)增強(qiáng)VEGF-B/AMPKα通路活性,保護(hù)微血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖,維持心臟屏障完整[27]。芍藥醇可以抑制DOX誘導(dǎo)的心力衰竭大鼠模型中miR-21-5p表達(dá),并上調(diào)S相激酶相關(guān)蛋白2(S-phaseKinase-associatedProtein2,SKP2)表達(dá)量,轉(zhuǎn)染處理和蛋白質(zhì)印跡顯示細(xì)胞活性和線粒體膜電位(mitochondrial membrane potential,MMP)提高,Bcl-2和線粒體Cyt c表達(dá)降低,Bax、C-caspase-3和細(xì)胞質(zhì)Cyt c表達(dá)增加,說明芍藥醇通過調(diào)節(jié)miR-21-5p/SKP2軸減少了DOX誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡和ROS產(chǎn)生[28]。

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),14-3-3γ通過氧化應(yīng)激參與阿霉素心臟毒性機(jī)制。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,姜黃素、川芎嗪預(yù)處理均可上調(diào)細(xì)胞14-3-3γ表達(dá),協(xié)助Bcl-2自胞漿移位至線粒體,抑制氧化應(yīng)激,改善線粒體功能,發(fā)揮抗DOX毒效作用[29-30]。CHEN等[31]發(fā)現(xiàn)槲皮素也可上調(diào)14-3-3γ表達(dá),上調(diào)內(nèi)源性抗氧化酶水平;敲除14-3-3γ基因會消除槲皮素預(yù)處理后心肌細(xì)胞產(chǎn)生ROS的抑制。WU等[32]發(fā)現(xiàn)山奈酚既可以上調(diào)14-3-3γ,抑制線粒體滲透性轉(zhuǎn)變孔開放,維持MMP,改善線粒體功能;還能促進(jìn)eNOS磷酸化,增加NO合成,減輕DOX誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞毒性?？梢?中藥上調(diào)14-3-3γ具有綜合干預(yù)ROS、抗氧化酶、凋亡基因、膜電位等潛力,展示出靶向線粒體以應(yīng)對氧化應(yīng)激的新型治療方法。

2 通過改善能量代謝發(fā)揮對線粒體保護(hù)作用防治DOX心臟毒性

線粒體為心肌組織提供了大部分能量。蒽環(huán)類藥物會誘導(dǎo)發(fā)生線粒體功能障礙,抑制脂肪酸氧化代謝,迫使心肌細(xì)胞轉(zhuǎn)而使用葡萄糖、乳酸和少量酮體產(chǎn)生能量,然而改變底物利用率能補(bǔ)償早期能量損失,但不能滿足細(xì)胞的長期能量需求,最終誘發(fā)代謝紊亂和能量衰竭[33]。研究顯示,DOX誘導(dǎo)的大鼠心力衰竭模型中出現(xiàn)氨基酸、脂肪酸、甘油磷脂代謝異常和糖酵解紊亂,作用機(jī)制與介導(dǎo)上調(diào)上游靶點(diǎn)蛋白酪氨酸磷酸酶1B(protein tyrosine phosphatase 1B,PTP1B),抑制胰島素受體底物1(insulin receptor substrate,IRS-1)磷酸化來損害HIF-1α表達(dá)有關(guān)[34]。過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptor-α,PPARs)是一類參與調(diào)控碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)合成與代謝的轉(zhuǎn)錄因子,在肝臟、心臟和血管壁中高度表達(dá)[35]。DOX給藥的荷瘤小鼠心臟中PPARα表達(dá)降低,而通過重組腺相關(guān)病毒血清型9(recombinant adeno-associated virus serotype 9,rAAV9)遞送PPARα基因可直接調(diào)節(jié)間充質(zhì)同源盒1(mesenchymal homeobox 1,MEOX1)表達(dá),減少DOX誘導(dǎo)的小鼠能量代謝紊亂和心功能不全;敲除MEOX1的小鼠顯示PPARα心臟保護(hù)作用被消除[36]。

上述研究說明,提高線粒體功能代謝對減輕阿霉素心臟毒性具有積極意義。實(shí)驗(yàn)證明,干姜水煎液0.5 mg/mL組細(xì)胞外酸化率、ATP水平均顯著升高,H+質(zhì)子滲漏水平顯著降低,說明細(xì)胞氧化磷酸化、糖酵解、ATP合成升高,線粒體能量代謝明顯改善[37]。提高線粒體ATP酶活性是增加能量代謝率的另一個(gè)節(jié)點(diǎn)。苦參堿是一種來自苦豆子的生物堿,徐煒棉等[38]發(fā)現(xiàn)150 mg/L苦參堿組能顯著增加線粒體Ca2+-ATP酶、Na+-K+-ATP酶活性,改善DOX誘導(dǎo)的H9c2心肌細(xì)胞ATP酶損害,緩解線粒體超微結(jié)構(gòu)損傷。

尋求靶點(diǎn)減少阿霉素對心臟線粒體能量代謝的損傷不失為有效策略,但未來能否增加線粒體對多種底物的綜合能量轉(zhuǎn)換效率,尋找持續(xù)性供能策略,以彌補(bǔ)DOX造成的心臟能量損害,延遲心力衰竭進(jìn)展,還需更多實(shí)驗(yàn)論證。

3 通過維持鈣穩(wěn)態(tài)發(fā)揮對線粒體保護(hù)作用防治DOX心臟毒性

適當(dāng)Ca2+進(jìn)入線粒體可以協(xié)助氧化磷酸化及ATP產(chǎn)生,然而鈣超載會觸發(fā)p53介導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡。研究證實(shí),DOX會觸發(fā)持續(xù)性胞質(zhì)Ca2+釋放,刺激線粒體Ca2+超負(fù)荷,導(dǎo)致代謝功能障礙和細(xì)胞凋亡[39]。連接蛋白43(connexin43,Cx43)是一種心臟間隙連接和半通道的主要蛋白質(zhì)構(gòu)建塊。DOX處理促使小鼠心肌母細(xì)胞中Cx43在線粒體定位表達(dá)減少,Ser368上磷酸化的Cx43表達(dá)增加并調(diào)控縫隙連接、電與化學(xué)解耦,誘導(dǎo)Ca2+穩(wěn)態(tài)改變并最終觸發(fā)心臟損傷[40]。另有研究表明,核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)信號傳導(dǎo)在DOX治療后顯著降低,通過激活Bnip3基因與下游親環(huán)蛋白D(Cyclophilin D,CypD)介導(dǎo)線粒體通透性轉(zhuǎn)變孔開放,大量鈣流入導(dǎo)致線粒體擾動和死亡[41]。

異鼠李素是植物沙棘的主要成分,可以緩解胞漿內(nèi)鈣離子濃度、線粒體膜電位,降低Cytc和Caspase-9表達(dá),維持細(xì)胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài),修復(fù)線粒體功能,從而減輕阿霉素誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡[42]。人參皂苷Rb1是人參根部提取物,可提高線粒體鈉鈣交換體(mitochondrial Na+/Ca2 +exchanger,NCLX)、鈣離子攝入蛋白1(mitochondrial calcium uptake 1,MICU1)及電壓依賴性陰離子通道(voltage dependent anion channel,VDAC)水平,降低線粒體鈣離子單向轉(zhuǎn)運(yùn)體( mitochondrial calcium uniporter,MCU)水平,促進(jìn)鈣離子轉(zhuǎn)出,改善膜電位水平和線粒體腫脹程度,緩解DOX誘導(dǎo)的心力衰竭[43]。

鈣離子參與心臟電傳導(dǎo)和心肌收縮,受到細(xì)胞膜鈣通道、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體協(xié)同調(diào)節(jié)[44]。分泌通路Ca2+-ATP酶SPCA2可以通過激活與非儲存依賴性Ca2+進(jìn)入來驅(qū)動乳腺癌細(xì)胞中G1/S檢查點(diǎn)的進(jìn)展,有益于細(xì)胞存活和DOX化療耐藥性[45]。因此,促進(jìn)Ca2+從線粒體轉(zhuǎn)出,改善細(xì)胞呼吸和線粒體膜電位是中藥改善DOX化療毒性的有效發(fā)展方向。

4 通過調(diào)節(jié)線粒體動力學(xué)發(fā)揮對線粒體保護(hù)作用防治DOX心臟毒性

線粒體動力學(xué)是線粒體維持質(zhì)量控制的關(guān)鍵環(huán)節(jié),涉及線粒體融合和裂變、生物發(fā)生、降解(包括線粒體自噬)、及細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)等過程[46]。

4.1 線粒體融合和裂變

線粒體動力學(xué)失衡會影響線粒體數(shù)量,形態(tài)和功能改變,導(dǎo)致包括癌癥在內(nèi)的各種疾病發(fā)展[47]。DOX能抑制線粒體融合蛋白1(mitochondrial fusion protein 1,MFN1)、線粒體融合蛋白2(mitochondrial fusion protein 2,MFN2)和線粒體視神經(jīng)萎縮蛋白1(mitochondrial optic atrophy protein1,OPA1),增加線粒體動力樣蛋白(dynamin-like protein1,Drp1)磷酸化以促進(jìn)線粒體過度裂變,最終損害線粒體功能,導(dǎo)致心臟損傷[48]。此外,DOX誘導(dǎo)FoxO1上調(diào),通過與其啟動子位點(diǎn)結(jié)合抑制Mfn2轉(zhuǎn)錄和線粒體融合,而靶向Mfn2介導(dǎo)的線粒體融合術(shù),顯示出防御DOX誘導(dǎo)的心臟毒性及通過代謝轉(zhuǎn)移來提高抗腫瘤的效力[49]。這提示線粒體融合和裂變過程中或許存在多種轉(zhuǎn)錄因子和生長因子參與DOX化療,以發(fā)揮保護(hù)心功能和抗癌的雙重優(yōu)勢。

燧心膠囊(藥物組成:附子、紅參、熟地黃、麥冬、丹參、茯苓、白術(shù)、澤瀉)可溫腎助陽以引火歸元、化氣行水,郭丹丹等[50]發(fā)現(xiàn)中、高劑量組燧心膠囊能有效改善心衰大鼠的線粒體數(shù)目、線粒體嵴形態(tài),促進(jìn)Mfn1、Mfn2 mRNA和蛋白表達(dá),增強(qiáng)線粒體融合、代謝以減輕其功能障礙。史有陽等[51]發(fā)現(xiàn)木犀草素能促進(jìn)大鼠H9c2心肌細(xì)胞MIEF1表達(dá)及Drp1蛋白Ser637位點(diǎn)磷酸化,阻止線粒體過度分裂,抑制線粒體Caspase-3凋亡信號通路的激活。DING等[52]發(fā)現(xiàn)芍藥醇通過激活Stat3磷酸化直接與Mfn2啟動子結(jié)合,上調(diào)PKCε轉(zhuǎn)錄表達(dá),促進(jìn)MFN2介導(dǎo)的線粒體融合,以保護(hù)DOX的心臟毒性和抗癌活性。中醫(yī)藥介導(dǎo)其他信號通路以參與線粒體融合和裂變的途徑有待進(jìn)一步探究。

4.2 自噬和凋亡

自噬和凋亡是心臟穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)環(huán)節(jié),能夠提高心臟對壓力過激的適應(yīng)力。如果缺乏有效及時(shí)地清除,損傷線粒體的積累會誘導(dǎo)心肌細(xì)胞死亡,對心功能造成不可逆的傷害。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),DOX上調(diào)大鼠Bax/Bcl-2 mRNA表達(dá)比,升高Bax和半胱天冬酶-3蛋白表達(dá)及TUNEL陽性核,病理檢查顯示左、右心室出現(xiàn)間質(zhì)膠原纖維增加且結(jié)蛋白表達(dá)紊亂,說明線粒體誘導(dǎo)的凋亡途徑被激活并造成心室損傷[53]。

中藥可以通過調(diào)控凋亡相關(guān)蛋白,以介導(dǎo)線粒體自噬凋亡途徑。體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),西紅花酸能顯著降低ROS水平,減輕氧化損傷造成的線粒體膜電位降低,增強(qiáng)Bcl-2同時(shí)降低Bax表達(dá),抑制DOX誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,提高H9c2細(xì)胞存活率[54]。在DOX誘導(dǎo)的大鼠心力衰竭模型中,參芪利心湯通過上調(diào)PGC-1αm RNA表達(dá),升高ATP含量,雙向調(diào)節(jié)相關(guān)凋亡基因,即兼顧升高Bcl-2表達(dá),與降低Bax、半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3) mRNA、p53表達(dá),促進(jìn)線粒體生物合成以逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)[55]。譚娜等[56]發(fā)現(xiàn),20、40 mg/kg芍藥苷組和右丙亞胺組均能顯著抑制雄性SD大鼠因DOX氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的心肌凋亡,推測與減少線粒體Cyt c釋放至細(xì)胞漿,降低Caspase-3表達(dá)有關(guān)。體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),積雪草酸呈現(xiàn)濃度依賴趨勢增加線粒體膜通透性,激活線粒體凋亡程序,促進(jìn)Cyt C被釋放,對乳腺癌4T1細(xì)胞增殖抑制效果顯著;同時(shí)提高胞內(nèi)ROS水平,誘導(dǎo)凋亡蛋白Bax表達(dá)[57]。

然而,線粒體自噬在DOX心臟毒性中的作用存在矛盾結(jié)論[58]。這可能與缺乏特異性及系統(tǒng)的統(tǒng)計(jì)方法、線粒體損傷程度、潛在的年齡差異等多因素相關(guān)。調(diào)節(jié)絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPK)信號通路被推測是化療藥物毒性應(yīng)激引發(fā)的關(guān)鍵介質(zhì)[59]。研究發(fā)現(xiàn),人參糖蛋白能上調(diào)Sirt3和Bcl-2蛋白表達(dá)水平、下調(diào)Bax蛋白表達(dá)水平、減少Cyt c釋放以及Caspase-3 裂解、調(diào)節(jié)MAPK通路,從而有效減少DOX誘導(dǎo)的H9c2心臟細(xì)胞凋亡[60]。香青蘭總黃酮可以調(diào)控MAPK、PISK/ Akt通路及下游凋亡分子的表達(dá),以保護(hù)DOX損傷細(xì)胞[61]。黑芥子苷明顯降低Bax水平,抑制p38、JNK磷酸化,升高Bcl-2表達(dá)水平,介導(dǎo)p38/JNK MAPK信號通路,減少心肌細(xì)胞凋亡,緩和DOX誘導(dǎo)的心臟毒性[62]。

對于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)無法確定線粒體自噬對癌癥或DOX心臟毒性進(jìn)展是驅(qū)動或抑制作用,中藥顯示出雙向調(diào)節(jié)的優(yōu)勢,在不同病理發(fā)展態(tài)勢上均可協(xié)助治療兩個(gè)極端變化,平衡陰陽,緩和病勢發(fā)展。

5 小結(jié)與展望

DOX引發(fā)的心臟毒性是化療藥物臨床治療的重大挑戰(zhàn),以線粒體為靶標(biāo)的分子機(jī)制成為近年研究熱點(diǎn)。值得肯定的是,功能失調(diào)的線粒體與DOX心臟毒性的病理改變存在強(qiáng)烈的因果關(guān)系,修復(fù)線粒體功能有助于制約DOX心臟病的發(fā)生發(fā)展。

中醫(yī)認(rèn)為,氣血為能量之源,健脾益胃以調(diào)補(bǔ)氣血,可協(xié)助恢復(fù)線粒體的呼吸功能和能量代謝。DOX毒性易損心絡(luò),心主血脈,血絡(luò)瘀滯,致心臟功能障礙[2]。故中醫(yī)藥干預(yù)以益氣、養(yǎng)陰、活血為主,加之辨證論治,在全面改善臨床癥狀、恢復(fù)甚至逆轉(zhuǎn)線粒體功能等方面上有獨(dú)特優(yōu)勢,但仍存在一些不足。首先,中醫(yī)藥抑制DOX心臟毒性損傷機(jī)制研究多集中在小樣本動物模型或H9c2心肌細(xì)胞模型,缺乏大規(guī)模的臨床改善率。其次,鑒于DOX對心臟損傷具有時(shí)間依賴性,且時(shí)間越久,損傷可逆轉(zhuǎn)性難度更大,中藥對不同成熟度的DOX誘導(dǎo)心肌細(xì)胞可能存在不同的藥物—通路—效應(yīng)關(guān)系。其次,中藥機(jī)理研究大多偏向單一、直接,對主要信號通路的實(shí)驗(yàn)研究較少,可能與設(shè)備限制、線粒體功能測量及信號因子的追蹤存在困難有關(guān)。期待中醫(yī)藥加強(qiáng)建立更科學(xué)的評價(jià)機(jī)制,構(gòu)建中醫(yī)學(xué)防治DOX心臟毒性的理論體系,促進(jìn)中藥與分子細(xì)胞生物學(xué)結(jié)合發(fā)展,為臨床抗癌、開發(fā)新藥、減輕副反應(yīng)提供思路。