田潔 付文華 張媛 張志

結(jié)直腸癌（Colorectal cancer，CRC）是我國(guó)常見(jiàn)的消化道腫瘤中的一種，近30 年來(lái)，我國(guó)CRC 發(fā)病率以及死亡率在逐步升高，為我國(guó)常見(jiàn)腫瘤的第4 位［1］。CRC 主要發(fā)生于直腸以及直腸與乙狀結(jié)腸的交界處，常于病情發(fā)展至晚期發(fā)現(xiàn)，生存率較低，術(shù)后常常發(fā)生復(fù)發(fā)以及轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致較高的死亡率［2］?；熥鳛镃EC 的主要治療方法，能夠有效地控制患者的病情進(jìn)展，提高患者治療效果，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。但是由于化療后患者常常會(huì)出現(xiàn)免疫功能缺陷等現(xiàn)象，影響化療質(zhì)量。恩度作為靶向治療藥物，在臨床上具有重要作用，能夠?qū)δ[瘤血管生成的功能進(jìn)行靶向的抑制，以減少患者治療出現(xiàn)的副作用。而信迪利單抗注射液是重組人源免疫球蛋白G4 單克隆抗體，通過(guò)與程序性細(xì)胞死亡受體?1 結(jié)合并且阻斷配體之間的相互作用，恢復(fù)患者內(nèi)源性抗腫瘤t 細(xì)胞反應(yīng)，是臨床上常見(jiàn)的抗腫瘤藥物之一。本研究為研究CRC 的更佳治療方案，采用恩度聯(lián)合信迪利單抗注射液對(duì)CRC 患者進(jìn)行治療。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年7 月至2022 年7 月安徽淮南朝陽(yáng)醫(yī)院腫瘤放療科收治的102 例晚期CRC 患者，按照治療方法將患者分為對(duì)照組（n=51，接受恩度治療）和觀(guān)察組（n=51，接受恩度聯(lián)合信迪利單抗注射液治療）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合CRC 的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］；②年齡≥50 歲；③預(yù)計(jì)生存期≥6 個(gè)月；④患者及其家屬均簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并精神類(lèi)疾?。虎趯?duì)本研究涉及的藥物無(wú)法耐受或過(guò)敏；③對(duì)血、尿、心等檢查無(wú)法耐受。兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

表1 一般資料比較［（），n（%）］Table 1 Comparison of General Data［（），n（%）］

表1 一般資料比較［（），n（%）］Table 1 Comparison of General Data［（），n（%）］

1.2 治療方法

兩組均采用奧沙利鉑、亞葉酸鈣及5?氟尿嘧啶（FOLFOX4）方案進(jìn)行治療，其中奧沙利鉑（廠(chǎng)商：山東羅欣藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H2012334，規(guī)格：0.1 g）：85 mg/m2，靜脈滴注2 h，d1；亞葉酸鈣注射液（廠(chǎng)商：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000584，規(guī)格：10 mL/0.1 g）：200 mg/m2，d1、d2；氟尿嘧啶注射液（廠(chǎng)商：上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020593，規(guī)格：10 mL/0.25 g）0.4 g/m2，靜脈滴注2 h，d1、d2。

對(duì)照組在化療方案的基礎(chǔ)上聯(lián)用恩度（廠(chǎng)商：山東先聲麥得津生物制藥有限公司，規(guī)格：15 mg/3 mL，文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20050088）30 mg，加入0.9%氯化鈉注射液42 mL 后采用電子泵以2 mL/h 的速度靜脈持續(xù)泵入。連續(xù)7 d 給藥，停藥2 周，以21 天為一個(gè)治療周期，連續(xù)治療4 個(gè)周期。

觀(guān)察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上采用信迪利單抗注射液（廠(chǎng)商：信達(dá)生物制藥江蘇有限公司，規(guī)格：10 mL/100 mg，文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20180016），先將稀釋用100 mL 0.9%氯化鈉注射液抽出20 mL 并棄用，再抽取2 瓶本品注射液（200 mg），一次性轉(zhuǎn)移到上述氯化鈉注射液的靜脈輸液袋中，混勻，靜脈輸注，1 次/3 周，輸注時(shí)間為30～60 min。以21 天為一個(gè)治療周期，連續(xù)治療4 個(gè)周期。

1.3 指標(biāo)檢測(cè)及療效判定方法

1.3.1 療效判定［4］

完全緩解：持續(xù)4 周以上所有可見(jiàn)目標(biāo)病灶和非目標(biāo)病灶完全消失。部分緩解：持續(xù)4 周以上維持基線(xiàn)病灶長(zhǎng)徑總和縮小≥30%的現(xiàn)象。疾病穩(wěn)定：出現(xiàn)基線(xiàn)病灶長(zhǎng)徑總和縮小<30%，或增大≤20%的現(xiàn)象。疾病進(jìn)展：出現(xiàn)基線(xiàn)病灶長(zhǎng)徑總和增大>20%，或出現(xiàn)新的病灶。疾病控制=完全緩解+部分緩解［4］。

1.3.2 血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè)

于化療前后，清晨空腹抽取患者靜脈血4 mL，以3 000 r/min，離心半徑6 cm 的條件離心10 mim 后分離血清，樣本儲(chǔ)存于-20℃低溫冰箱中，采用全自動(dòng)發(fā)光分析儀［廠(chǎng)商：貝克曼庫(kù)爾特商貿(mào)（中國(guó)）有限公司，型號(hào)：ACCESS 2］檢測(cè)CA199、CYFRA21?1、CEA 水平，檢測(cè)試劑為儀器配套試劑［5?6］。

1.3.3 PS 分?jǐn)?shù)和身體質(zhì)量指數(shù)

采用身體狀況（perform?ance status，PS）評(píng)分評(píng)估患者的生活質(zhì)量，分值為0～5 分，分值與患者的身體狀況呈正相關(guān)。身體質(zhì)量指數(shù)是指體重與身高的比值，癌癥患者的身體質(zhì)量指數(shù)與患者的身體狀況呈正相關(guān)［7］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料均以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 方法

2.1 兩組患者的臨床療效比較

觀(guān)察組的疾病控制率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床療效的比較［n（%）］Table 1 Comparison of clinical efficacy between two groups of patients［n（%）］

2.2 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況

治療2 個(gè)周期后，觀(guān)察組的惡心嘔吐、腹瀉、白細(xì)胞減少、血小板減少的發(fā)生情況明顯少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)比較［n（%）］Table 3 Comparison of adverse reactions between the two groups［n（%）］

2.3 兩組患者治療前后的血清CA199、CEA、CY?FRA21?1 水平比較

兩組的血清CA199、CEA、CYFRA21?1 水平在治療前進(jìn)行比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組的血清CA199、CEA、CYFRA21?1 水平均低于治療前，且對(duì)照組的血清CA199、CEA、CYFRA21?1 水平明顯高于觀(guān)察組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者的血清CA199、CEA、CYFRA21?1 水平比較（）Table 4 Comparison of serum CA199，CEA and CYFRA21?1 levels between the two groups（）

表4 兩組患者的血清CA199、CEA、CYFRA21?1 水平比較（）Table 4 Comparison of serum CA199，CEA and CYFRA21?1 levels between the two groups（）

注：與同組治療前比較，aP<0.05。

2.4 兩組患者治療前后的PS 評(píng)分和身體質(zhì)量指數(shù)比較

兩組的PS 評(píng)分和身體質(zhì)量指數(shù)在治療前比較，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組的PS 評(píng)分降低，而身體質(zhì)量指數(shù)提高，且觀(guān)察組的PS 評(píng)分和身體質(zhì)量指數(shù)顯著高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組患者治療前后的生活質(zhì)量和身體質(zhì)量指數(shù)比較（）Table 5 Comparison of quality of life and body mass index between the two groups before and after treatment（）

表5 兩組患者治療前后的生活質(zhì)量和身體質(zhì)量指數(shù)比較（）Table 5 Comparison of quality of life and body mass index between the two groups before and after treatment（）

注：與同組治療前比較，aP<0.05。

3 討論

由于早期CRC 缺乏明顯的臨床癥狀，患者多于晚期確診［8］。晚期患者以食欲減退、貧血以及體重降低等表現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生一系列影響。而晚期CRC 患者手術(shù)效果一般，預(yù)后差，通常以放化療方法，以盡量延長(zhǎng)患者的生存期并提高其生存質(zhì)量。FOLFOX4 聯(lián)合恩度的化療方案在破壞癌細(xì)胞的同時(shí)，也殺傷正常細(xì)胞，降低患者的耐受性，且老年患者的身體機(jī)能較差，常合并其他基礎(chǔ)疾病，因此治療的同時(shí)降低毒副作用也是臨床研究的重點(diǎn)。

程序性死亡配體?1（program death ligand?1，PD?L1）作為程序性死亡1（programdeath 1，PD?1）的主要配體，常在惡性腫瘤存在的機(jī)體中出現(xiàn)高表達(dá)。方宇等［9］研究指出，PD?L1 可作為CRC 潛在標(biāo)志物，可能成為CRC 的免疫治療靶點(diǎn)。信迪利單抗是我國(guó)自主研發(fā)的1 類(lèi)新藥，其可通過(guò)阻斷PD?1/PD?L1 通路，從而有效阻斷免疫檢查點(diǎn)的抑制性調(diào)節(jié)作用，誘導(dǎo)抗腫瘤免疫應(yīng)答發(fā)揮更強(qiáng)的作用，因此，信迪利單抗輔助治療晚期CRC 患者不僅具有較佳的近期療效，還能夠提高其生存質(zhì)量及延長(zhǎng)生存時(shí)間。有研究［10］表示，抗血管生成藥物能夠促進(jìn)腫瘤血管功能以及結(jié)構(gòu)的正?；?。恩度是國(guó)產(chǎn)的新型人血管內(nèi)皮抑制素，主要是通過(guò)抑制腫瘤內(nèi)血管的生成發(fā)揮抗腫瘤的作用，且作為靶向治療藥物，能夠減輕治療過(guò)程中對(duì)正常細(xì)胞的損害［11］。本研究結(jié)果顯示，觀(guān)察組的疾病控制率高于對(duì)照組；觀(guān)察組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組；治療后，觀(guān)察組的PS 評(píng)分和身體質(zhì)量指數(shù)高于對(duì)照組。蔡江霞等［12］研究指出，晚期CRC 患者應(yīng)用信迪利單抗輔助治療，不僅可提高療效，而且可降低不良反應(yīng)發(fā)生率。于登峰等［13］研究表示，恩度聯(lián)合化療方案治療晚期CRC，能夠在不提高不良反應(yīng)發(fā)生率的情況下獲得更佳的近期療效。本研究綜合上述兩項(xiàng)研究結(jié)果進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)恩度聯(lián)合信迪利單抗注射液治療晚期CRC 效果較佳，且毒副作用小，對(duì)改善生存質(zhì)量具有積極意義，與上述研究結(jié)果一致。

CA199 是糖蛋白類(lèi)抗原之一，其水平僅在集體出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞異常分化等病理過(guò)程時(shí)，出現(xiàn)明顯上升的現(xiàn)象［14］。CEA 是一種能夠參與調(diào)節(jié)機(jī)體多種生物學(xué)過(guò)程的糖蛋白，在CRC 患者中具有高表達(dá)［15］。CYFRA21?1 是一種廣泛存在于惡性腫瘤細(xì)胞質(zhì)中的酸性蛋白質(zhì)，癌變時(shí)，細(xì)胞角蛋白片段溶解入血，致CYFRA21?1 水平上升［16］。本研究結(jié)果顯示，觀(guān)察組血清CA199、CEA、CYFRA21?1 水平低于對(duì)照組?？紤]原因?yàn)槎鞫茸鳛榭寡苌伤幬铮种颇[瘤血管的生成，聯(lián)合信迪利單抗以增強(qiáng)患者的抗腫瘤免疫作用，抑制機(jī)體腫瘤的發(fā)展，從而降低血清CA199、CEA、CYFRA21?1 的水平。

綜上所述，恩度聯(lián)合信迪利單抗注射液在晚期CRC 療效確切，且可降低毒副作用，對(duì)改善生存質(zhì)量具有積極影響，并降低腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)水平。