■賴華梅（上海健康醫(yī)學(xué)院附屬崇明醫(yī)院）

2019 年我國首次對藥物性肝損傷的流行病學(xué)進(jìn)行調(diào)查，普通人群中每年藥物性肝損傷的發(fā)病率為23.8/10 萬人，在美國藥物性肝損傷發(fā)病率為15～20/10 萬人，我國藥物性肝損傷的發(fā)病率明顯高于美國，引起了國內(nèi)媒體的廣泛關(guān)注。在已上市的生物性藥物或化學(xué)性藥物中，有超過1100 種的藥物具有潛在的肝毒性。在我國，由于藥物種類復(fù)雜，醫(yī)務(wù)人員和群眾對藥物安全性問題認(rèn)知不夠，存在保健品和中草藥濫用的情況，既能發(fā)生在以往存在肝病的患者中，也能發(fā)生在以往沒有肝病史的健康人群中，這為藥物性肝損傷敲響了警鐘，值得高度關(guān)注。

1.藥物性肝損傷危害

藥物性肝損傷是最常見且最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)之一。藥物性肝損傷是指各類處方或非處方的化學(xué)藥物、中藥、天然品、生物制劑、保健品等所誘發(fā)的肝損傷。目前，藥物性肝損傷可表現(xiàn)為各種慢性、亞急性、急性肝損傷類型，嚴(yán)重程度從無癥狀轉(zhuǎn)氨酶升高至爆發(fā)性肝衰竭，甚至死亡。藥物性肝損傷主要表現(xiàn)為肝細(xì)胞損傷和膽汁淤積引起的癥狀，如發(fā)熱、食欲減退、皮膚瘙癢等，還可能伴有靜脈曲張、凝血功能障礙和右上腹不適等。藥物性肝損傷居全球肝病死亡原因的第五位，且我國該病發(fā)病率也呈現(xiàn)逐年遞增的趨勢。這可能與大量新藥研發(fā)并應(yīng)用于臨床有關(guān)，也是臨床不規(guī)范用藥的后果。

2.易引起肝損傷的藥物

引起肝損傷的藥物上達(dá)千種，幾乎涉及臨床各類藥物，包括抗真菌藥、抗結(jié)核藥、抗血脂藥等。除此之外，尚有環(huán)境污染和食品添加劑。因此近年來，藥物性肝損傷甚至藥物性肝衰竭發(fā)病風(fēng)險逐漸升高。傳統(tǒng)的觀念認(rèn)為中草藥無副作用，不會引起肝損傷，但事實并非如此，中草藥成分復(fù)雜，方中制劑成分較多。近年來常見的中草藥引起肝臟損傷，可造成急性肝炎，甚至急性肝衰竭。特殊動物來源、部分植物藥及礦物質(zhì)藥物成分也具有肝毒性，應(yīng)嚴(yán)格限制。

3.宿主相關(guān)因素

（1）年齡 通常情況，藥物性肝損傷的發(fā)病率與年齡呈正相關(guān)，高齡會增加發(fā)生藥物性肝損傷的風(fēng)險，以41～60 歲年齡段居多，約占73.75%。可能原因是隨著年齡增長，機(jī)體代謝酶活性降低，同時肝腎功能還會減退。且隨著年齡增長，導(dǎo)致患其他各種疾病的概率也增大，很多患者往往需要服用多種藥物，如糖尿病、高血壓、冠心病等多種疾病，增加了發(fā)生肝損傷的風(fēng)險。

（2）性別 女性患有藥物性肝損傷約占65%，與男性相比，女性更易患藥物性肝損傷，部分原因可能為女性對某些藥物更敏感。同時也有人提出，不同性別發(fā)生藥物性肝損傷的風(fēng)險無差異，仍需進(jìn)行更多前瞻性研究。

（3）酒精和妊娠 酒精攝入是某些特定藥物如甲氨蝶呤、異煙肼、氟烷導(dǎo)致藥物性肝損傷的風(fēng)險因素。妊娠女性藥物性損傷報告的高頻藥物有米非司酮、甲氨蝶呤和利托君等，主要用于終止葡萄胎和異位妊娠等疾病的治療，通過藥物性肝損傷風(fēng)險發(fā)現(xiàn)，妊娠女性使用甲氨蝶呤、黃體酮、地屈孕酮與肝損傷風(fēng)險相關(guān)，其中妊娠女性使用甲氨蝶呤比非妊娠期女性使用發(fā)生肝損傷的風(fēng)險更強(qiáng)。

（4）中草藥 有些人誤認(rèn)為西藥副作用大，而中草藥非常安全，認(rèn)為中草藥來自動植物，歷史悠久，長久以來就被用于增進(jìn)人體健康。但實際情況是，中草藥并非完全安全，部分中草藥也會造成肝損傷，甚至部分地方因中草藥引起的肝損傷所占比超過藥物性肝損傷總發(fā)病率的一半。這是由于多數(shù)人對中草藥過于迷信，未在醫(yī)生的指導(dǎo)下輕信“偏方”等，甚至超量服用，導(dǎo)致中草藥成為我國部分地區(qū)肝損傷的主要原因。雷公藤、何首烏、蒼耳子、黃藥子等均是引起肝損傷的中草藥，但這并不是說中草藥不能使用，相反大多數(shù)中草藥是安全的，很多關(guān)于治療肝病的藥物也是中草藥或中成藥的提取物。不過有些中草藥不能直接服用，需正確的炮制方法減低其毒性，普通人群對炮制認(rèn)知度較低，導(dǎo)致發(fā)生了急性肝損傷。因此使用中草藥一定要在醫(yī)生的指導(dǎo)下，針對主要病因進(jìn)行辨證論治，從而最大程度上減少副作用。

4.引起藥物性肝損傷的原因

藥物性肝損傷的主要原因為不規(guī)范用藥、大量用藥或用藥時間較長，或者服用了不該服用的藥物。（1）為治病服用了肝損傷藥物。這種情況十分常見，如抗腫瘤藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、解熱鎮(zhèn)痛藥等藥物。另外，中藥導(dǎo)致的藥物性肝損傷所占比也較高，有很多人在服用西藥時自行增減藥物，這樣會增加肝臟的負(fù)擔(dān)，而且有部分中藥制劑中含有西藥，若再聯(lián)合西藥治療，導(dǎo)致藥物量過大，從而引起肝損傷。因此，對一些中成藥和中藥飲片也應(yīng)注意使用說明。（2）亂用藥：一些人不經(jīng)醫(yī)生指導(dǎo)，在不了解藥物不良反應(yīng)的情況下，自己去藥店買藥，最終造成肝損害。（3）自行購藥：隨著人們生活水平的提高，越來越多的人輕信廣告，相信保健品，或服用減肥藥等，殊不知這些保健品同樣會引起肝損傷。

5.藥物性肝損傷慢性化

部分藥物性肝損傷患者在患病6 個月后，各項指標(biāo)還未能恢復(fù)到正常水平，該情況就是發(fā)生了藥物性肝損傷慢性化。約有20%的患者發(fā)生藥物性肝損傷慢性化，且發(fā)生率仍在不斷升高。藥物性肝損傷慢性化表現(xiàn)為肝功能遷延不愈、反復(fù)發(fā)作，發(fā)展為肝硬化或肝纖維化，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及身心健康。對這部分患者應(yīng)定期復(fù)查，嚴(yán)密監(jiān)測，盡量避免服用導(dǎo)致肝損傷的藥物。

6.服藥期間如何監(jiān)測肝功

正在服藥的患者可根據(jù)自身原發(fā)基礎(chǔ)疾?。òɑA(chǔ)肝?。?、具體用藥情況，確定個體化的肝生化試驗監(jiān)測時間。轉(zhuǎn)氨酶升高是懷疑藥物性肝損傷的第一個跡象，連續(xù)肝功能檢查旨在較早階段識別易患藥物性損傷人群，以便及時停藥。若以往存在病毒性肝炎、飲酒或慢性肝病患者則應(yīng)增加監(jiān)測頻率，若出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高應(yīng)停止用藥，同時服用保肝藥物。

7.出現(xiàn)藥物性肝損傷如何應(yīng)對

出現(xiàn)藥物性肝損傷后，應(yīng)當(dāng)先停止服用相關(guān)藥物，避免造成繼續(xù)肝損傷，同時還應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的檢查，肝損傷程度較輕的患者，停藥一段時間后方能自行痊愈。如果肝損傷程度較為嚴(yán)重的患者通過停藥的方式仍不能痊愈，那么就需要進(jìn)行保肝治療，服用一些保肝的藥物，如一些常用的多西磷脂酰膽堿膠囊、西藥熊去氧膽酸等。還能使用一些保肝中藥輔助治療，如化滯柔肝顆粒，該藥物具有改善肝損傷、保護(hù)肝臟的作用，不良反應(yīng)少。同時還具有腸道屏障功能，可聯(lián)合其他藥物治療藥物性肝損傷。

綜上所述，無論是西藥、中藥都會對肝臟產(chǎn)生不良反應(yīng)，用藥需謹(jǐn)慎，絕不能濫用。尤其是肝病患者，肝臟功能已受損，解毒能力降低，更不能將中藥作為一種“補(bǔ)藥”，否則會增加原有病情。錯誤的用藥觀念損傷肝臟的健康，目前藥物性肝炎發(fā)病率已經(jīng)排在了肝病的第四位，所以要合理用藥、安全用藥，避免用量過大或用藥時間過長，讓藥物發(fā)揮最大功能。