林艷嫻

急性重癥胰腺炎(SAP)是臨床常見的消化系統(tǒng)危急重癥,以腹痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐等為主要表現(xiàn),病情復雜且發(fā)展迅速,可引起全身炎癥反應、休克、多器官功能衰竭等綜合征,具較高的病死率[1]。SAP是由多種病因引起的胰酶異常激活,以胰腺局部炎癥反應為特征,故治療的關鍵在于抑制炎癥反應和胰酶活性。奧曲肽是人工合成的天然生長抑素,可抑制胰酶分泌;烏司他丁是廣譜蛋白酶抑制劑,具有抑制胰酶活性、拮抗炎癥反應等作用[2-3]。隨著對該病研究的不斷深入,發(fā)現(xiàn)免疫損傷在SAP發(fā)生時普遍存在,機體免疫功能為識別和清除外來侵入抗原,而該病中機體免疫系統(tǒng)損傷,進而導致局部及遠隔臟器功能損害。近年來,關于SAP患者免疫功能研究得到廣泛關注,但烏司他丁聯(lián)合奧曲肽對免疫功能的改善效果尚不清楚?；诖?本研究進一步深入探討烏司他丁聯(lián)合奧曲肽在SAP患者中的應用效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究獲得我院醫(yī)學倫理委員會審批同意。選取2020年6月—2022年5月我院收治的SAP患者78例為研究對象,采用隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組,每組39例。其中對照組男21例,女18例;年齡25～64(46.15±7.08)歲;發(fā)病至入院時間3～48(18.25±3.15)h;病因:膽源性16例,高脂血癥性23例。觀察組男23例,女16例;年齡27～62(46.09±6.98)歲;發(fā)病至入院時間4～45(18.18±3.09)h;病因:膽源性18例,高脂血癥性21例。2組患者一般資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 入選標準

1.2.1 納入標準 符合SAP診斷標準[4],且經(jīng)影像學檢查確診;伴持續(xù)惡性腹痛及腹脹,血淀粉酶升高;發(fā)病至入院時間≤48 h;首次發(fā)病;患者或家屬知情同意。

1.2.2 排除標準 惡性腫瘤者;對本研究所使用藥物過敏者;免疫缺陷疾病、嚴重心肺疾病、肝腎功能不全者;妊娠期或哺乳期者;近6個月使用免疫抑制劑、激素者;精神疾病者;伴膽道梗阻者。

1.3 方法 2組均予以胃腸減壓、吸氧、抗休克、禁食、抗感染及糾正水電解質紊亂等綜合治療,并密切觀察患者生命體征,若出現(xiàn)膽道梗阻,則立即行內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(ERCP)解除腸梗阻;對于高脂血癥性SAP,予以床邊持續(xù)血液濾過(CRRT)。對照組將0.3 mg奧曲肽(錦州奧鴻藥業(yè)有限責任公司,國藥準字H20051570)加入500 mL 0.9%氯化鈉注射液,以25 μg/h的速度持續(xù)靜脈泵入,2次/天。觀察組在對照組基礎上加用烏司他丁(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司,國藥準字H19990134)治療,將10萬單位烏司他丁加入500 mL 0.9%氯化鈉溶液靜脈滴注,2次/天。2組均連續(xù)治療1周。

1.4 觀察指標 (1)臨床療效。腹痛、腹脹等癥狀消失,實驗室指標恢復正常,無惡心嘔吐癥狀為顯效;腹痛、腹脹等癥狀及實驗室指標改善,無惡心嘔吐癥狀為有效;各項指標無改善甚至惡化為無效;總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。(2)炎性細胞因子水平。采集患者治療前和治療1周后外周靜脈血,采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測IL-6、IL-8、TNF-α及CRP水平。(3)實驗室指標。于治療前和治療1周后,檢測患者血清脂肪酶(LPS)、血淀粉酶(AMY)水平,檢測方法分別為免疫比濁法和速率法。(4)癥狀改善情況。記錄2組腹痛消失時間、體溫恢復時間及腸鳴音恢復時間。(5)免疫功能指標。于治療前和治療1周后采用流式細胞儀測定患者CD3+、CD4+及CD8+水平,計算CD4+/CD8+。(6)氧化應激指標。治療前和治療1周后,采用硫代巴比妥酸比色法檢測丙二醛(MDA),黃嘌呤氧化酶法檢測超氧化物歧化酶(SOD),Hafeman直接測定法測定谷胱甘肽過氧化物酶(GSH),Fenton反應和Gress顯色原理檢測活性氧(ROS)水平。(7)不良反應發(fā)生情況。包括皮膚瘙癢、胃腸道反應、腹部疼痛等。

2 結果

2.1 2組患者臨床療效比較 觀察組臨床總有效率高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床療效比較 (n=39)

2.2 2組患者炎性細胞因子水平比較 治療前,2組患者各炎性細胞因子水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后,2組IL-6、IL-8、TNF-α及CRP水平均低于治療前,且觀察組均低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者炎性細胞因子水平比較

2.3 2組患者實驗室指標比較 治療前,2組LPS和AMY水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后,2組LPS和AMY水平均低于治療前,且觀察組均低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者實驗室指標比較

2.4 2組患者癥狀改善情況比較 觀察組腹痛消失、體溫恢復及腸鳴音恢復時間均短于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者癥狀改善情況比較

2.5 2組患者免疫功能指標比較 治療前,2組患者各免疫功能指標水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后,2組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均高于治療前,且觀察組均高于對照組(P<0.05);2組CD8+均低于治療前,且觀察組低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者免疫功能指標比較

2.6 2組患者氧化應激指標比較 治療前,2組患者各氧化應激指標水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后,2組SOD、GSH水平均高于治療前,且觀察組均高于對照組(P<0.05);2組MDA、ROS水平均低于治療前,且觀察組均低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表6。

表6 2組患者氧化應激指標比較

2.7 2組患者不良反應發(fā)生率比較 2組不良反應發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表7。

表7 2組患者不良反應發(fā)生率比較 (n=39)

3 討論

SAP是一種發(fā)生于胰腺組織的炎癥浸潤性疾病,病因復雜,與暴飲暴食、酗酒、膽管疾病等因素有關,不單局限于胰腺自身,還可累及周圍組織,引起全身炎癥反應,甚至造成多器官功能障礙,最終導致患者死亡[5-7]。西醫(yī)目前針對該病以胃腸減壓、抗休克、禁食、糾正水電解質紊亂等常規(guī)治療為主,但往往達不到滿意的治療效果,病死率難以控制。

炎癥的瀑布式反應是急性胰腺炎進展為SAP的關鍵環(huán)節(jié)之一,炎癥因子過度釋放、急劇釋放可嚴重破壞腸道黏膜功能,引起全身炎癥反應,使病情加重[8]。研究[9]證實,SAP患者血清IL-6、IL-8、TNF-α、CRP等炎癥因子呈高水平表達,且病情嚴重程度與其水平呈正相關。故控制炎癥反應對改善SAP預后具有重要意義。此外,胰酶活化是引起SAP的主要原因,在控制炎癥反應的同時,應兼顧胰酶活性抑制,從而促進病情轉歸。LPS、AMY是診斷急性胰腺炎的有效指標,前者在正常生理條件下血液中含量極低,病理條件下,胰腺濾泡細胞破壞,胰管阻塞致使LPS反流入血液;后者為來源于唾液腺、胰腺的淀粉酶,在急性胰腺炎患者中呈高水平表達。本研究結果顯示,觀察組臨床總有效率高于對照組,治療后,觀察組IL-6、IL-8、TNF-α、CRP、LPS及AMY水平低于對照組,腹痛消失、體溫恢復及腸鳴音恢復時間短于對照組,說明SAP患者應用烏司他丁聯(lián)合奧曲肽治療可有效控制炎性反應,下調(diào)LPS、AMY水平,促進疾病恢復。奧曲肽是生長抑素的衍生物,經(jīng)靜脈泵入后可直接作用于胰腺泡及胰腺生長抑素受體,有效抑制胰酶分泌,促進胰腺細胞修復,避免胰腺反流,減少胰腺自我消化損傷,減輕機體炎癥反應,阻止疾病進一步發(fā)展[10]。烏司他丁通過阻斷蛋白酶惡性循環(huán),抑制炎性細胞因子釋放,發(fā)揮拮抗炎癥反應、抑制酶活性的作用[11]。此外,其可減少腸源性內(nèi)毒素吸收,抑制內(nèi)源性休克因子,避免休克的發(fā)生。有研究[12]表明,免疫抑制和免疫應激是導致炎性進行性加重及病情發(fā)展的重要因素。T淋巴細胞是介導細胞免疫功能的主要組成部分,包含CD4+和CD8+T淋巴細胞亞群,正常情況下處于動態(tài)平衡,病理狀態(tài)下則表現(xiàn)為前者功能被抑制,后者功能占優(yōu)勢。故SAP患者免疫功能下降與CD4+/CD8+降低有關。在SAP炎癥反應過程中,抗氧化物質GSH、SOD明顯減少,大量ROS及脂自由基如MDA等形成,導致機體抗氧化能力減弱,引發(fā)全身炎癥反應[13]。本研究結果顯示,觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、SOD及GSH高于對照組,MDA、ROS及CD8+低于對照組,說明SAP患者應用烏司他丁聯(lián)合奧曲肽治療可改善免疫功能。究其原因,免疫功能的改善及氧化應激的減輕主要與烏司他丁可抑制炎癥介質釋放有關。譚云輝[14]研究顯示,奧曲肽聯(lián)合烏司他丁治療SAP可控制臨床癥狀,改善免疫功能,且安全性好,伍海斌等[15]研究顯示,烏司他丁聯(lián)合奧曲肽治療SAP臨床療效顯著,可減輕炎癥介質水平,降低病死率,本研究與上述研究結果相似。烏司他丁與奧曲肽聯(lián)合應用可發(fā)揮較好的協(xié)同作用,減輕胰腺損傷及全身損害,阻止病情進一步發(fā)展,提升治療效果,且二者聯(lián)合應用未增加不良反應,具有較好的安全性,有利于疾病轉歸。

綜上所述,SAP患者應用烏司他丁聯(lián)合奧曲肽治療,療效顯著,可有效控制炎性反應,下調(diào)LPS、AMY水平,促進疾病恢復,且具有較好的安全性。