馬忠超，于亞民，臧雯雯，楊瑞衡，洪虹

（聊城市人民醫(yī)院腎內(nèi)科，山東 聊城 252000）

糖尿病腎臟疾?。╠iabetic kidney disease，DKD）已成為慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）第二位病因，而動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）是CKD 患者主要并發(fā)癥及死亡原因。目前，超聲檢測(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度（intima-media thickness，IMT）、頸動(dòng)脈斑塊（carotid plaques，CP）已成為評(píng)價(jià)頸動(dòng)脈粥樣硬化（AS）的便捷方法。CKD 患者AS 傳統(tǒng)和非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素已廣泛報(bào)道，但DKD 患者膽紅素、尿酸水平與發(fā)生AS 的報(bào)道較少。膽紅素是黃疸標(biāo)志物，被認(rèn)為是無用的代謝廢物，近年來發(fā)現(xiàn)其有抗炎、抗氧化作用。尿酸是人類嘌呤代謝的終產(chǎn)物，曾認(rèn)為是有害物質(zhì)，然而尿酸通過氧化-抗氧化機(jī)制在AS 中發(fā)揮著復(fù)雜作用，具體機(jī)制尚未闡明?；诖?，本研究擬探討DKD 患者總膽紅素、血尿酸與AS 的關(guān)系，以期為改善DKD 患者AS 的預(yù)后提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2019 年2 月-2022 年5 月聊城市人民醫(yī)院收治的DKD 患者90 例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：2 型糖尿病合并腎病，腎臟病理確診為糖尿病腎病，既往無AS 證據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：惡性腫瘤、透析、頸動(dòng)脈手術(shù)史及其它活動(dòng)性疾病。另選取同期健康對(duì)照者20 名。DKD 患者分為CKD1～2 期、CKD3～4 期、CKD5 期組，各30 例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有參與者均知情同意且已簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 頸動(dòng)脈超聲檢測(cè) 采用GE 和7.5 MHz 線陣探頭，受試者仰臥，從頸根部向上逐步連續(xù)觀察頸總動(dòng)脈及分叉處的橫軸和縱軸實(shí)時(shí)二維B 超圖像，取舒張末期測(cè)量管腔內(nèi)膜界面的前緣到中層外膜界面前緣的垂直距離作為IMT，左右兩側(cè)6 個(gè)點(diǎn)平均值作為結(jié)果。CP 判斷標(biāo)準(zhǔn)：為縱軸和橫軸圖像見同一部位突向管腔的局灶性動(dòng)脈壁增厚，厚度超過相鄰區(qū)IMT 至少50%[1]。

1.2.2 一般資料、臨床生化指標(biāo)檢測(cè) 記錄臨床指標(biāo)，eGFR 的計(jì)算采用適合中國人群的改良MDRD 公式。所有患者禁食12 h 后于清晨空腹采肘靜脈血，送檢驗(yàn)科檢測(cè)尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、空腹血糖（FBG）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、總膽紅素（TBIL）、血尿酸（SUA）。

1.2.3 觀察指標(biāo) 比較各組臨床生化超聲指標(biāo)水平差異，單因素分析TBIL、SUA 與臨床生化及超聲指標(biāo)的相關(guān)性，多因素線性回歸分析DKD 頸動(dòng)脈AS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0 軟件統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用（）表示，多組間比較用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；變量間的相互關(guān)系采用單因素Pearson 相關(guān)分析；采用多元線性回歸分析危險(xiǎn)因素，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組臨床生化及超聲指標(biāo)比較 各組FBG、BUN、Cr、TBIL、SUA、收縮壓（SBP）、TG、IMT、CP 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；各組年齡、性別、舒張壓（DBP）、TC 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 各組臨床生化及超聲指標(biāo)比較[，n（%）]

表1 各組臨床生化及超聲指標(biāo)比較[，n（%）]

2.2 DKD 患者TBIL、SUA 與各指標(biāo)的相關(guān)性 TBIL與eGFR 呈正相關(guān)，與SBP、SBP、BUN、Cr、SUA、IMT呈負(fù)相關(guān)；SUA 與SBP、DBP、BUN、Cr、IMT 呈正相關(guān)，與TBIL、eGFR 呈負(fù)相關(guān)；TBIL、SUA 均與年齡、性別、FBG、TC、TG 無關(guān)，見表2。

表2 DKD 患者TBIL、SUA 與各指標(biāo)的相關(guān)性

2.3 DKD 患者AS 的危險(xiǎn)因素多元線性回歸分析以IMT 為因變量，以年齡、TBIL、SUA、FBG、TC、TG、SBP、DBP、BUN、Cr、eGFR、性別為自變量，進(jìn)行多元線性回歸分析，經(jīng)校正以上因素后，AS 與TBIL、SUA、TC、SBP、eGFR 密切相關(guān)，見表3。

表3 DKD 患者AS 的危險(xiǎn)因素多元線性回歸分析

3 討論

DKD 患者由于代謝異常，如高血糖、高血脂、胰島素抵抗、糖基化終末產(chǎn)物、更高的氧化應(yīng)激水平，更易發(fā)生ASCVD[2]。本研究顯示，隨著腎功能下降，DKD 患者CCA-IMT、CP 升高，CP 在CKD1～2 期、CKD3～4 期、CKD5 期分別為80.00%、83.33%和90.00%，提示DKD 患者存在AS。本研究發(fā)現(xiàn)，TC、SBP、eGFR 是DKD 患者AS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，脂代謝紊亂可引起內(nèi)皮功能障礙、浸潤血管壁等促使AS形成[3]。高血壓可引起血管內(nèi)膜損傷和功能障礙等導(dǎo)致AS。腎衰竭時(shí)由于鈉水代謝廢物潴留、鈣磷代謝紊亂、甲旁亢等造成AS。

膽紅素是血紅素分解代謝終產(chǎn)物，血紅素在血紅素加氧酶（HO）作用下釋放出膽綠素、游離亞鐵和一氧化碳，膽綠素經(jīng)膽綠素還原酶催化還原生成膽紅素。HO 是膽紅素的催化酶，是血紅素降解過程中的限速酶，HO 有3 種異構(gòu)體，即HO-1、HO-2 和HO-3，其中HO-1 為誘導(dǎo)型，可被氧化低密度脂蛋白、炎癥、缺血缺氧等誘導(dǎo)后在AS 處內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞中大量表達(dá)，HO-1 可減弱補(bǔ)體介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，保護(hù)血管內(nèi)皮免受補(bǔ)體介導(dǎo)的損傷，抗氧化，舒張血管[4]。膽紅素是一種天然的內(nèi)源性抗炎和抗氧化劑，可減弱補(bǔ)體及炎性因子活性，抑制脂質(zhì)氧化[5]。本研究發(fā)現(xiàn)，隨著腎功能逐漸下降，膽紅素水平亦逐漸降低，膽紅素與eGFR 呈正相關(guān)，與頸動(dòng)脈IMT、血尿酸呈負(fù)相關(guān)；多因素線性回歸糾正年齡、FBG、TG、DBP、BUN、Cr 等因素后，提示總膽紅素與頸動(dòng)脈IMT 呈獨(dú)立負(fù)相關(guān)，說明低膽紅素血癥是AS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，目前國內(nèi)外文獻(xiàn)均證實(shí)低膽紅素血癥與AS（冠狀動(dòng)脈、腦動(dòng)脈、頸動(dòng)脈等）及其嚴(yán)重程度密切相關(guān)[6，7]。膽紅素作為AS 的保護(hù)因素，其升高可降低AS 進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)[8]，主要機(jī)制包括抗氧化和抗炎、抑制平滑肌細(xì)胞增殖、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能等[9]。因此提高HO-1 活性及膽紅素濃度作為抗氧化抗AS 的藥物有重要的臨床前景，目前實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)HO-1 基因轉(zhuǎn)染、他汀類藥物增強(qiáng)HO-1mRNA 表達(dá)及分子工程合成膽紅素，均可抵抗血管氧化、炎性損傷和抑制AS 形成[10，11]。

本研究顯示，SUA 隨著腎功能逐漸下降而逐漸升高，SUA 與TBIL、eGFR 呈負(fù)相關(guān)，與頸動(dòng)脈IMT呈正相關(guān)，多因素線性回歸糾正其它危險(xiǎn)因素后提示SUA 與IMT 呈獨(dú)立正相關(guān)，說明高尿酸血癥是ASCVD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且呈劑量依賴性，SUA 每增加1 mg/dl，心血管疾病死亡的總風(fēng)險(xiǎn)就增加15%[12]。SUA 在機(jī)體內(nèi)同時(shí)具有氧化-抗氧化作用，但在AS 等心血管疾病中SUA 更易表現(xiàn)促氧化屬性。SUA 對(duì)細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)的自由基清除產(chǎn)生相反的作用，循環(huán)SUA 是人體主要的親水性抗氧化劑，它清除親水環(huán)境中的碳中心自由基和過氧自由基，如過氧亞硝酸根（ONOO-），循環(huán)SUA 在血漿中清除自由基的能力約占所有自由基的70%。例如：SUA保護(hù)紅細(xì)胞膜免受過氧化氫正丁酯引起的脂質(zhì)過氧化和溶解；SUA 與ONOO-反應(yīng)生成硝酸化/亞硝基衍生物，從而釋放一氧化氮（NO）并誘導(dǎo)血管舒張；SUA 也可作為細(xì)胞外液中鐵的螯合劑。但在疏水條件下，SUA 失去清除自由基的能力成為強(qiáng)氧化劑，可加速低密度脂蛋白的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)。此外，當(dāng)SUA 通過特異性有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體如尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（URAT1）進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞時(shí)，通過刺激還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶及促炎性因子（如CRP，白介素-1、6、10、18，內(nèi)皮素-1 和腫瘤壞死因子-α）等多種機(jī)制，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)和線粒體氧化應(yīng)激，引起炎癥反應(yīng)。另外，SUA 可阻斷胰島素和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）介導(dǎo)的內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）活化和NO 釋放[13，14]，尿酸鹽結(jié)晶直接損傷血管內(nèi)膜，干擾非對(duì)稱二甲基精氨酸/二甲基精氨酸二甲胺水解酶2（ADMA/DDAH2）軸的平衡導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙[15]，激活腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（RAAS）等促AS[16]；因?yàn)辄S嘌呤氧化還原酶（XOR）是SUA 和活性氧產(chǎn)生的關(guān)鍵酶，因此研發(fā)XOR 抑制劑[17]、尿酸酶假基因再激活[18]、類尿酸酶活性的納米酶[19]、選擇性尿酸重吸收抑制劑[20]可為高尿酸相關(guān)疾病治療提供有效靶點(diǎn)。

綜上所述，低膽紅素血癥和高尿酸血癥是AS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，臨床上尋找新型治療方法可能為治療AS 提供新的治療途徑。