王貞麗 秦歡 王建剛 丁會(huì)芹

［摘要］ 白細(xì)胞介素－10（IL－10）是抗炎細(xì)胞因子，近年來(lái)，大量研究顯示IL－10兼具免疫刺激和免疫抑制的雙重作用。本文分析了IL－10發(fā)揮雙重免疫調(diào)節(jié)作用的機(jī)制與主要抗炎作用通路，綜述了IL－10在炎性疾病中的治療潛力及IL－10的藥物開(kāi)發(fā)方向。

［關(guān)鍵詞］ 白細(xì)胞介素10；免疫調(diào)節(jié)；炎癥；基因治療

［中圖分類(lèi)號(hào)］ R979.5

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ A

［文章編號(hào)］ 2096－5532（2023）02－0313－04

doi：10.11712/jms.2096－5532.2023.59.061

［開(kāi)放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）］

30年前，人們首次發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素－10（IL－10），認(rèn)為其是Th2細(xì)胞分泌的標(biāo)志性細(xì)胞因子。在IL－10發(fā)現(xiàn)初期，人們便證明它可以抑制Th1細(xì)胞產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，以及通過(guò)下調(diào)主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ（MHC－Ⅱ）抑制單核細(xì)胞的抗原遞呈能力，從而阻止T細(xì)胞特異性增殖。但隨著研究的深入，人們逐漸發(fā)現(xiàn)IL－10不僅具有抗炎的免疫抑制作用，同時(shí)又有免疫刺激作用，這可能是阻礙IL－10臨床應(yīng)用的重要原因。本文通過(guò)對(duì)IL－10免疫雙重作用的分析及抗炎作用的機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，分析IL－10抗炎方面的治療潛力，旨在為IL－10抗炎作用的臨床應(yīng)用和藥物開(kāi)發(fā)提供參考依據(jù)。

1 IL－10結(jié)構(gòu)與來(lái)源

IL－10是由兩個(gè)非共價(jià)鍵結(jié)合的單體組成的同型二聚體分子，分子量約36 000，每個(gè)單體由160個(gè)氨基酸組成，在單體之間存在兩個(gè)二硫鍵連接。IL－10主要由活化的T細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和B細(xì)胞分泌，其中T細(xì)胞是IL－10的主要來(lái)源。值得注意的是，近年來(lái)研究顯示，一些非造血細(xì)胞（如上皮細(xì)胞）也能夠產(chǎn)生IL－10，當(dāng)內(nèi)源性和外源性遞質(zhì)（例如脂多糖、兒茶酚胺和cAMP升高藥物）激活這些細(xì)胞時(shí)，IL－10就會(huì)釋放出來(lái)。

2 IL－10在免疫反應(yīng)中的雙重作用及影響因素

早先的研究認(rèn)為，IL－10的主要作用是抑制炎癥反應(yīng)。然而，近些年的研究結(jié)果卻表明IL－10可能存在免疫雙重作用，即在某些情況下促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生而非抗炎，這一作用可能是阻礙IL－10在炎癥性疾病中應(yīng)用的原因之一。例如，RENNICK等研究發(fā)現(xiàn)，IL－10缺陷型小鼠自發(fā)性發(fā)展為炎癥性腸病（IBD），體內(nèi)產(chǎn)生大量促炎細(xì)胞因子；而過(guò)表達(dá)IL－10的小鼠可以抵抗葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的結(jié)腸炎，這表明內(nèi)源性IL－10能夠預(yù)防IBD的發(fā)生。此外，IL－10在胰腺炎、糖尿病、膿毒癥動(dòng)物模型中均表現(xiàn)出了抑制炎癥作用。然而臨床研究結(jié)果卻與預(yù)期相反，給予重組人源IL－10（rhIL－10）病人臨床癥狀并沒(méi)有顯著地改善，且療效在病人間存在較大差異，rhIL－10對(duì)疾病嚴(yán)重程度高、內(nèi)源性IL－10血清水平低病人的療效高于疾病嚴(yán)重程度低、IL－10血清水平高的病人；此外，低至中劑量的rhIL－10給藥可改善病人臨床癥狀，而高劑量rhIL－10全身給藥促進(jìn)疾病進(jìn)展，這與血清促炎細(xì)胞因子水平升高有關(guān)。以上研究結(jié)果提示，IL－10的免疫雙重作用取決于炎癥程度和IL－10劑量，此外還與靶細(xì)胞類(lèi)型、免疫反應(yīng)階段等有關(guān)系。

2.1 IL－10作用于不同靶細(xì)胞介導(dǎo)不同的免疫效應(yīng)

IL－10在免疫系統(tǒng)中的作用可以分為固有免疫與適應(yīng)性

免疫兩個(gè)方面。在固有免疫中IL－10作用于抗原遞呈細(xì)胞（APCs），主要誘導(dǎo)免疫抑制反應(yīng)。APCs如巨噬細(xì)胞（M）和樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）表達(dá)高水平的IL－10受體（IL－10R），并在激活后進(jìn)一步上調(diào)其表達(dá)，APCs中IL－10信號(hào)通路的一般功能是維持免疫穩(wěn)態(tài)，抑制促炎反應(yīng)。因此，在固有免疫中IL－10發(fā)揮抗炎作用。

而適應(yīng)性免疫中IL－10發(fā)揮免疫雙重作用，這取決于T細(xì)胞的異質(zhì)性。T細(xì)胞主要參與適應(yīng)性免疫，不同于APCs本身高表達(dá)IL－10R，T細(xì)胞一般在激活后才上調(diào)IL－10R，即在幼稚T細(xì)胞中表達(dá)最低，在記憶T細(xì)胞中表達(dá)最高。因此，IL－10影響T細(xì)胞在不同炎癥階段的功能。一方面，IL－10在炎癥過(guò)程中直接抑制CD4+T細(xì)胞亞群的促炎效應(yīng)。Foxp3高表達(dá)的CD4+T細(xì)胞是重要的促炎細(xì)胞，其表面表達(dá)CD40L蛋白，能夠激活B細(xì)胞從而促進(jìn)炎癥的發(fā)生。此外IL－10還可影響Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Foxp3+Treg）的穩(wěn)定性，抑制炎癥的發(fā)生。而1型調(diào)節(jié)T（TR1）細(xì)胞是一類(lèi)Foxp3低表達(dá)的CD4+T細(xì)胞，其特征是表達(dá)多種共抑制受體（LAG－3、TIM－3、PD－1、CTLA－4、TIGIT）但不表達(dá)CD40L，研究發(fā)現(xiàn)IL－10能促進(jìn)TR1細(xì)胞的穩(wěn)定性和功能，發(fā)揮抗炎作用。此外，IL－10還能夠抑制Th17細(xì)胞的分化。另一方面，IL－10調(diào)控CD8+T細(xì)胞可能發(fā)揮相反的效應(yīng)，腫瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞經(jīng)IL－10誘導(dǎo)后釋放IFN－γ和顆粒酶/穿孔素，IFN－γ一般可促進(jìn)炎癥，但也有報(bào)道認(rèn)為其與IL－10可能在免疫抑制中起協(xié)同抗炎作用；另外，IL－10還刺激CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞毒性功能以及記憶免疫的形成，發(fā)揮促炎作用。

2.2 T細(xì)胞中IL－10的濃度與功能的關(guān)系

在健康志愿者體內(nèi)進(jìn)行的IL－10臨床試驗(yàn)顯示，在脂多糖（LPS）誘導(dǎo)內(nèi)毒素血癥的情況下，高劑量的rhIL－10除了能夠抑制APCs和CD4+T細(xì)胞活化外，還可誘導(dǎo)細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞活化。提示IL－10的雙重功能不僅依賴(lài)于靶細(xì)胞，還依賴(lài)于IL－10的濃度，即APCs和CD4+T細(xì)胞在低濃度和高濃度IL－10水平時(shí)均可以被控制，而CD8+T細(xì)胞則需要高濃度IL－10才能被激活。但是IL－10在什么情況下激活相同靶細(xì)胞（如CD8+T細(xì)胞、Th1細(xì)胞和Th17細(xì)胞）的促炎或抗炎信號(hào)還需要進(jìn)一步的研究。此外，IL－10的細(xì)胞來(lái)源和輔助因子（如其他細(xì)胞因子）是否會(huì)影響IL－10的雙重功能尚不清楚。

在腫瘤治療研究方面，NAING等選擇晚期實(shí)體瘤病人作為研究對(duì)象，聚乙二醇修飾的IL－10（PEG－IL－10）以1～40 μg/kg劑量每日一次皮下給藥，研究藥物安全性和耐受性，結(jié)果表明PEG－IL－10可激活全身免疫反應(yīng)，免疫刺激細(xì)胞因子升高，血清中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β降低，其中1例葡萄膜黑色素瘤病人和4例腎細(xì)胞癌病人以20 μg/kg劑量治療8周后病情緩解。而在炎癥性疾病的研究方面，F(xiàn)EDORAK等應(yīng)用rhIL－10 （1～20 μg/kg）治療輕度至中度活動(dòng)性克羅恩病病人，結(jié)果顯示5 μg/kg劑量的治療效果最佳。此外TILG等研究顯示，應(yīng)用20 μg/kg劑量rhIL－10皮下注射治療克羅恩病會(huì)導(dǎo)致病人血清IFN－γ水平升高，不僅沒(méi)有觀察到對(duì)克羅恩病的臨床療效，反而觀察到發(fā)熱、頭痛等副作用。以上結(jié)果提示低劑量IL－10可抑制CD4+T細(xì)胞發(fā)揮抗炎作用，用于治療炎癥疾病；而高劑量IL－10可誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞活化，抗炎作用減弱，但可用于抗腫瘤治療。

3 IL－10抗炎作用相關(guān)級(jí)聯(lián)通路

IL－10作用于靶細(xì)胞后發(fā)生何種反應(yīng)取決于細(xì)胞表面IL－10R的參與和細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)級(jí)聯(lián)。IL－10R由α、β兩個(gè)亞基組成，IL－10Rα主要表達(dá)于白細(xì)胞，與IL－10高親和性結(jié)合，而IL－10Rβ則是廣泛表達(dá)的，與IL－10輔助性結(jié)合。與IL－10Rα亞單位相關(guān)的Janus激酶（JAK）和與IL－10Rβ亞單位相關(guān)的酪氨酸激酶（TYK）在IL－10的作用下發(fā)生磷酸化，然后激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白和轉(zhuǎn)錄激活蛋白（STATs）同源/異源二聚化并移位到細(xì)胞核中，進(jìn)而調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，如降低MHC－Ⅱ的表達(dá)，減少APCs分泌促炎細(xì)胞因子，以及上調(diào)參與調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞失活的肌腱膜纖維肉瘤基因B型蛋白，從而抑制炎性因子的表達(dá)。研究表明，除經(jīng)典的JAK－STAT級(jí)聯(lián)通路外，IL－10還可以通過(guò)激活磷脂酰肌醇－4，5－二磷酸－3－激酶（PI3K）/Akt級(jí)聯(lián)通路，增強(qiáng)抗凋亡因子Bcl－2和Bcl－xl的表達(dá)，同時(shí)降低caspase－3的表達(dá)水平，從而阻止細(xì)胞凋亡。EDDIEIP等提出了另一條與IL－10代謝有關(guān)的機(jī)制通路：IL－10抑制LPS誘導(dǎo)的葡萄糖攝取和糖酵解，并促進(jìn)氧化磷酸化；此外，IL－10通過(guò)激活STAT－DDIT4通路抑制雷帕霉素靶蛋白（mTOR）靶點(diǎn)的活性來(lái)控制細(xì)胞代謝，并認(rèn)為IL－10的這種代謝控制對(duì)炎癥的控制至關(guān)重要。因此，與其多重來(lái)源一樣，IL－10也靶向多種細(xì)胞和通過(guò)多種分子途徑來(lái)抑制或刺激免疫反應(yīng)。

4 IL－10的抗炎應(yīng)用研究進(jìn)展

4.1 外源性IL－10蛋白治療

鑒于IL－10具有廣泛的抗炎作用，人們首先想到通過(guò)應(yīng)用外源性IL－10治療疾病，目前已在多種動(dòng)物模型或臨床試驗(yàn)中證實(shí)了重組IL－10蛋白對(duì)疾病的療效。MAZER等通過(guò)建立小鼠膿毒癥模型研究顯示，IL－10一方面抑制單核細(xì)胞產(chǎn)生TNF－α，降低炎癥反應(yīng)；另一方面激活適應(yīng)性免疫促進(jìn)T細(xì)胞產(chǎn)生IFN－γ，激活機(jī)體抗感染反應(yīng)，表明IL－10不論是對(duì)先天性免疫的抑制作用還是對(duì)適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的刺激作用均對(duì)膿毒癥具有積極的治療作用。KRISHNA－

MURTHY 等對(duì)小鼠急性心肌梗死模型研究顯示，造模后第0、1、3、5、7天皮下注射50 μg/kg重組IL－10可改善心室功能，減輕心肌纖維化，降低小鼠死亡率。HOS等建立了角膜縫線誘導(dǎo)的大鼠角膜新生血管模型，結(jié)膜注射小鼠重組IL－10蛋白10 μg/L治療，結(jié)果表明IL－10可以抑制炎癥反應(yīng)并抑制血管生成，證明IL－10具有治療病理性角膜炎的潛力。TINSLEY 等的研究顯示，連續(xù)向孕鼠腹腔注射rhIL－10可減輕其子癇樣癥狀。ZHAO等用不同濃度IL－10處理小鼠視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞（RPE），結(jié)果顯示IL－10可

抑制REP細(xì)胞增殖和遷移，下調(diào)炎癥因子分泌，表明IL－10具有改善風(fēng)濕性視網(wǎng)膜脫離的潛力。盡管外源性IL－10蛋白治療在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出了不錯(cuò)的效果，然而在臨床試驗(yàn)中卻并未表現(xiàn)出良好的療效。原因可能是由于IL－10半衰期短，藥代動(dòng)力學(xué)不確定，作用機(jī)制復(fù)雜，很難通過(guò)簡(jiǎn)單地提供外源性IL－10蛋白來(lái)達(dá)到臨床需求。

4.2 IL－10抗體藥物治療

IL－10全身性給藥不僅治療效果不佳，還容易引起不良反應(yīng)，新的開(kāi)發(fā)策略?xún)A向于IL－10的靶向給藥。例如，由意大利Philogen公司開(kāi)發(fā)的單克隆抗體－細(xì)胞因子融合蛋白F8－IL－10（Dekavil）就是基于抗體的藥物傳遞策略，由人F8抗體（靶向纖維連接蛋白結(jié)構(gòu)域A）與IL－10融合，能夠在疾病部位傳遞和積累細(xì)胞因子，在治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）和IBD中很有前景。FRANZ等研究顯示，F(xiàn)8/IL－10在慢性排斥反應(yīng)發(fā)展過(guò)程中有治療效果。GALEAZZI等在臨床試驗(yàn)中應(yīng)用F8/IL－10與甲氨蝶呤聯(lián)合治療RA，與安慰劑組相比顯示出較好的療效。QIAO等則開(kāi)發(fā)了基于西妥昔單抗的IL－10融合蛋白，能夠延長(zhǎng)IL－10半衰期并有助于IL－10腫瘤靶向遞送，具有更好的抗腫瘤效果。IL－10抗體藥物解決了單獨(dú)使用重組IL－10蛋白給藥特異性差的問(wèn)題，是未來(lái)新藥開(kāi)發(fā)的一個(gè)有效途徑。

4.3 IL－10基因治療

基因治療和基因編輯（基因的功能修飾）代表了人類(lèi)疾病治療的未來(lái)方向。IL－10的基因治療同樣成為了近年來(lái)主要的研究方向。CYPEL等在肺移植前使用編碼IL－10的腺病毒載體（AdhIL－10）進(jìn)行基因治療以修復(fù)原發(fā)性移植物功能障礙導(dǎo)致的供體肺損傷，結(jié)果顯示AdhIL－10治療后肺功能（動(dòng)脈氧壓和肺血管阻力）有顯著改善，促炎細(xì)胞因子表達(dá)向抗炎細(xì)胞因子表達(dá)轉(zhuǎn)變，肺泡－血液屏障恢復(fù)完整性。OISHI等研究也顯示，慢病毒IL－10基因療法增加了肺移植模型小鼠IL－10的表達(dá)，具有積極作用。為了對(duì)抗移植排斥反應(yīng)，JEONG等構(gòu)建了攜帶巨細(xì)胞病毒IL－10（vIL－10）基因重組腺病毒載體，治療供體大鼠1 h后進(jìn)行皮膚異體移植，結(jié)果證明移植物中的vIL－10基因提高了移植物存活率并減少急性排斥反應(yīng)，證明IL－10基因治療是預(yù)防移植排斥反應(yīng)的一種有效的免疫抑制方法。此外，結(jié)腸炎小鼠模型直腸給藥編碼IL－10的慢病毒載體和腹腔注射編碼IL－10的質(zhì)粒均安全地穿透局部黏膜組織，對(duì)小鼠結(jié)腸炎有治療作用。將編碼hIL－10質(zhì)粒注入去卵巢大鼠牙齦，能抑制牙槽骨吸收，抑制促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，治療牙周炎。

不同于以上研究中直接使用IL－10基因載體，有研究構(gòu)建了慢病毒CXCL10載體，以CXCL10啟動(dòng)子基因間接調(diào)節(jié)IL－10的過(guò)表達(dá)，結(jié)果顯示RA病人滑膜細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥細(xì)胞因子減少，該研究提供了一種適用于RA的誘導(dǎo)型局部基因治療方法。

綜上所述，IL－10是一種具有抗炎和促炎特性的多效細(xì)胞因子，炎癥程度、IL－10劑量、靶細(xì)胞類(lèi)型、免疫反應(yīng)階段等均可影響IL－10的抗炎效應(yīng)。外源性重組IL－10蛋白已經(jīng)在眾多炎癥性疾病動(dòng)物模型中表現(xiàn)出了良好的藥理作用，近年來(lái)，隨著抗體藥物與基因治療的發(fā)展，研究者們開(kāi)始致力于IL－10融合蛋白藥物、抗體藥物或基因治療藥物的開(kāi)發(fā)。本綜述聚焦在IL－10免疫調(diào)節(jié)雙重作用的因素與IL－10成藥性研究上，旨在為IL－10抗炎藥物開(kāi)發(fā)提供參考。

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（本文編輯 黃建鄉(xiāng)）