楊遇春,劉心甜,邱茹潔,李 磊,韓 敏,徐承義,劉成偉

心力衰竭是各種心臟疾病的嚴重表現或晚期階段,死亡率和再住院率居高不下[1]。心力衰竭的藥物治療方面取得了較大進展,血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)使心力衰竭病人病死率下降20%[2-4];隨后,ACEI聯(lián)合β-受體阻斷劑、醛固酮受體拮抗劑被證明可以進一步降低死亡風險的30%～35%[5-7]和 22%～30%[8-9]。 ACEI/ARB、β-受體阻斷劑、醛固酮受體拮抗劑組成了心力衰竭的基石治療方案[10]。但各種大型的多中心、隨機慢性心力衰竭的臨床試驗均將收縮壓<100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)作為排除標準之一,包括PARADIGM-HF研究[11]。因此,治療難度大、預后差的低收縮壓慢性心力衰竭臨床用藥卻缺少循證醫(yī)學證據。本研究旨在觀察沙庫巴曲纈沙坦治療低收縮壓慢性射血分數降低心力衰竭(HFrEF)的療效以及對神經內分泌因子、心臟彩超指標的影響,以期為臨床用藥提供依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年9月—2019年9月武漢亞洲心臟病醫(yī)院收治的慢性HFrEF病人 68例作為研究對象。慢性HFrEF的診斷標準參考《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[10]。排除血管性水腫史、膽汁性肝硬化、膽汁淤積、妊娠、血鉀>5.4 mmol/L、年齡>70歲、嚴重腎功能不全、惡性腫瘤、心臟同步化治療(CRT)等。所有病人未服用ACEI及ARB類藥物,并且經2名中級職稱或以上醫(yī)生至少2次采用水銀血壓計測量確認收縮壓<100 mmHg。采用隨機數字表法將病人分為觀察組與對照組,每組34例。 對照組,男19例,女15例;年齡40～70(62.2±10.9)歲;慢性心力衰竭病程(4.1±2.5)年;紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級:Ⅱ級2例,Ⅲ級24例,Ⅳ級8例;病因:缺血性心肌病14例,高血壓5例,擴張型心肌病11例,酒精性心肌病4例。觀察組,男18例,女16例;年齡42～68(63.6±8.8)歲;慢性心力衰竭病程(4.5±1.9)年;NYHA心功能分級:Ⅱ級3例,Ⅲ級25例,Ⅳ級6例;病因:缺血性心肌病12例,高血壓6例,擴張型心肌病12例,酒精性心肌病4例。兩組性別、年齡、病程、NYHA心功能分級及病因等比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。研究對象均簽署知情同意書。

1.2 方法 所有病人均采用常規(guī)抗心力衰竭治療,包括基礎疾病治療、休息、適當限制水鈉攝入,每日監(jiān)測并記錄病人體重,鼓勵病人做力所能及的運動,使用利尿劑,酌情使用洋地黃類制劑、β-受體阻滯劑、伊伐布雷定、曲美他嗪、輔酶Q10等。觀察組在對照組基礎上加用沙庫巴曲纈沙坦(北京諾華制藥有限公司生產,國藥準字 J20171054)。沙庫巴曲纈沙坦藥物的起始劑量為每次12.5 mg,每日2次,每日監(jiān)測血壓情況,服用2周后復查腎功能和血鉀等,如病人可耐受則將劑量增加到25 mg/d,以此類推,直至收縮壓不低于80 mmHg。沙庫巴曲纈沙坦最終日使用劑量:7例為25 mg/d,17例為50 mg/d,8例為75 mg/d,2例為100 mg/d。

1.3 觀察指標 檢測治療前和治療9個月N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)、心肌肌鈣蛋白I(cTnI)、肌酐、腎小球濾過率、6 min步行試驗距離。通過心臟彩超觀察心率、左室射血分數(LVEF)、左室舒張末期內徑。記錄試驗期間病人因心力衰竭再次住院次數以及不良反應發(fā)生情況。

1.4 臨床療效 治療后心力衰竭基本控制或心功能改善2級以上為顯效;治療后心功能改善1級但不足2級為有效;治療后心功能無明顯改善為無效;治療后心功能出現惡化為惡化。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組臨療效明顯優(yōu)于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 單位:例(%)

2.2 兩組NT-proBNP、cTnI水平比較 治療前,兩組NT-proBNP、cTnI水平比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后,觀察組NT-proBNP、cTnI水平明顯低于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組NT-proBNP、cTnI水平比較(±s)

2.3 兩組心臟彩超指標比較 治療后,觀察組左室舒張末期內徑較治療前改善不明顯(P>0.05),但心率及LVEF較治療前明顯改善,且觀察組心率較對照組明顯降低,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組心臟彩超指標比較(±s)

2.4 兩組隨訪期間重復住院次數及累計住院天數比較 隨訪9個月,觀察組重復住院次數少于對照組[(0.8±0.7)次與(1.6±1.2)次,P<0.05],累計住院天數少于對照組[(9.6±6.3) d與(16.2±7.8) d,P<0.05]。

2.5 兩組不良反應發(fā)生情況比較 兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表4。兩組不良反應經對癥處理后,均不影響療程。

表4 兩組不良反應發(fā)生情況比較 單位:例(%)

3 討 論

慢性HFrEF具有非常高的致殘率和致死率,而低收縮壓的病人更多處于終末期階段,具有更大的左心室容積、更低的LVEF值,預后更差。本研究結果顯示,觀察組臨床療效優(yōu)于對照組,提示沙庫巴曲纈沙坦治療低收縮壓的HFrEF是有效的,可以降低因心力衰竭所致的再住院率,提高病人的生活質量。

沙庫巴曲纈沙坦是首個口服血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑。由血管緊張素受體拮抗劑纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑前體AHU377按1∶1摩爾比例化學結合的復合制劑,纈沙坦能阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),AHU377經代謝水解、轉化為具有生物活性的LBQ657,能夠抑制內啡肽酶,阻止利鈉肽降解,提高利鈉肽水平,兩者共同作用,使藥物協(xié)同、療效放大[12]。亦有相關文獻報道,沙庫巴曲纈沙坦能改善慢性心力衰竭病人的心功能[13-15]。PARADIGM-HF研究提示,低于目標劑量的沙庫巴曲纈沙坦仍能改善慢性HFrEF的預后[16]。有研究發(fā)現,由于各種原因導致病人使用低劑量(20 mg,每日 2次)的沙庫巴曲纈沙坦并不會增加全因死亡或心力衰竭住院風險,同時還可改善心功能[17]。本研究結果顯示,觀察組較對照組能明顯改善慢性心力衰竭病人的心功能,減少因心力衰竭再入院率,且不增加嚴重不良反應發(fā)生率。證實收縮壓偏低的慢性心力衰竭病人在嚴密觀察下謹慎使用沙庫巴曲纈沙坦是有效的,且安全性較好。

低收縮壓慢性HFrEF相對于收縮壓大于100 mmHg的病人,β-受體阻滯劑、ACEI/ARB或是沙庫巴曲纈沙坦劑量增加更為困難,出現癥狀性低血壓的可能性更高。本研究通過低劑量藥物加量法盡量提高β-受體阻滯劑、沙庫巴曲纈沙坦劑量,并減少癥狀性低血壓的發(fā)生。

本研究中,每例病人在進入試驗時均被進行系統(tǒng)宣教,以提高自我管理能力,包括服藥依從性、低鹽飲食、控制液體量、監(jiān)測心力衰竭的癥狀和體征、向醫(yī)生或護士求助、定期運動、預防誘因等。有研究證實,提高慢性心力衰竭病人的自我管理能力可以減少慢性心力衰竭病人再住院次數,并降低病死率和醫(yī)療費用,改善病人生活質量[18]。

本研究結果顯示,在加強病人教育指導,緩慢、小劑量逐步增加沙庫巴曲纈沙坦劑量,大多病人能不同程度耐受,并且從中獲益。觀察組發(fā)生腎功能惡化的比例偏高,通過降低沙庫巴曲纈沙坦劑量或是停用后肌酐能恢復到之前水平或估算的腎小球濾過率(eGFR)穩(wěn)定大于30 mL/(min·1.73 m2)。提示低收縮壓慢性HFrEF病人使用沙庫巴曲纈沙坦時應更加嚴密地監(jiān)測腎功能。

綜上所述,低收縮壓慢性HFrEF病人在嚴密監(jiān)測下小劑量、緩慢增加沙庫巴曲纈沙坦劑量是有效的,且安全性較好。

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