梁芳倩,柴海霞,張 放,邢 磊,孫 堯,于曉龍,夏俊芝,高靜媛

擴張型心肌病是一種心室擴大、心室收縮功能減退的心肌疾病,常出現(xiàn)心律失常、心力衰竭、栓塞等,主要與機體免疫功能降低及感染等導致血管和心肌損傷有關(guān),病死率高,預后較差[1-2]。心力衰竭是由心臟收縮及舒張功能障礙,回心血量無法有效排出心臟,使血液淤積,動脈血流灌注不足所致,是各種心血管疾病的終末階段,嚴重影響病人健康[3-4]。因此,及時了解心功能情況對預測不良心血管事件發(fā)生、改善病人預后具有積極意義。生長分化因子11(growth differentiation factor 11,GDF-11)為轉(zhuǎn)化生長因子β超家族成員之一,其水平與心血管重構(gòu)、神經(jīng)衰老等有關(guān),但血清GDF-11表達水平與擴張型心肌病心力衰竭病人心功能損害程度關(guān)系的相關(guān)報道較少[5-6]?；诖?本研究擬通過檢測擴張型心肌病心力衰竭病人血清GDF-11表達水平,分析其與心功能及預后的關(guān)系,進而為提供臨床治療及預后評估提供指導依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年3月—2021年3月我院收治的72例擴張型心肌病心力衰竭病人作為研究對象,美國紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級Ⅱ級22例,Ⅲ級23例,Ⅳ級27例;并選取同期體檢無異常的60名健康者作為對照組。納入標準:①符合2018《中國擴張型心肌病診斷和治療指南》及美國心臟病醫(yī)學會心力衰竭診斷標準;②年齡>18歲;③NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅳ級;④無擴張型心肌病、心臟瓣膜病等疾病史,首次發(fā)病;⑤臨床資料完整者;⑥病人知情且簽署知情同意書[7-9]。排除標準:①其他原因?qū)е滦募〔?包括原發(fā)及繼發(fā)性高血壓、心臟瓣膜病、先天性心臟病、缺血性心臟病、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病等);②合并惡性腫瘤;③合并嚴重感染;④合并嚴重免疫疾病及肝腎功能不全者。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法 記錄研究對象年齡、性別、吸煙史、心率、收縮壓、舒張壓,入院后抽取空腹外周靜脈血約3 mL,使用德國全自動生化分析儀檢測白細胞計數(shù)、血紅蛋白、血糖、超敏C反應蛋白、三酰甘油、膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血清肌酐、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、乳酸脫氫酶、磷酸肌酸激酶、磷酸肌酸激酶同工酶、氨基末端腦利鈉肽前體(NT-proBNP)等實驗室指標水平。使用飛利浦 IE33心臟彩色超聲波儀檢測心臟的結(jié)構(gòu)和功能指標(包括左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室短軸縮短率、左室射血分數(shù)),由同一醫(yī)師測量3次取平均值。取空腹外周靜脈血3 mL,以3 000 r/min離心10 min,取上清液置于-80 ℃冰箱中保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白、血清GDF-11表達水平。然后以電話、微信、門診復查等方式隨訪病人出院后6個月內(nèi)急性心力衰竭、惡性心律失常、心血管原因死亡、心臟移植等不良心血管事件發(fā)生情況,根據(jù)隨訪出院6個月后病人是否發(fā)生不良心血管事件將病人分為預后不良組(17例)和預后良好組(55例)。比較NYHA心功能分級Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級病人血清Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白、GDF-11表達水平。比較預后不良組和預后良好組血清Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白、GDF-11表達水平。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料及血清GDF-11表達水平比較 兩組性別、年齡、吸煙史、收縮壓、舒張壓、白細胞計數(shù)、血糖、三酰甘油、膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、磷酸肌酸激酶、磷酸肌酸激酶同工酶等指標比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05);觀察組心率、血紅蛋白、超敏C反應蛋白、NT-proBNP、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血肌酐、左心室舒張末期內(nèi)徑、Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白、血清GDF-11表達水平明顯高于對照組,而乳酸脫氫酶、左心室短軸縮短率、左室射血分數(shù)明顯低于對照組(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床資料及血清GDF-11表達水平比較

2.2 不同心功能分級病人血清Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白、GDF-11表達水平比較 NYHA心功能分級Ⅳ級病人血清Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白、GDF-11表達水平均明顯高于NYHA心功能分級Ⅱ級和Ⅲ級病人,組間兩兩比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 不同心功能分級病人血清Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白、GDF-11表達水平比較(±s)

2.3 擴張型心肌病心力衰竭病人預后影響因素與血清GDF-11表達水平的相關(guān)性 Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示,血清GDF-11表達水平與NT-proBNP、血肌酐、Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白、左心室舒張末期內(nèi)徑呈正相關(guān)(P<0.01),與左心室短軸縮短率、左室射血分數(shù)呈負相關(guān)(P<0.01)。詳見表3。

表3 擴張型心肌病心力衰竭病人預后影響因素與血清GDF-11表達水平的相關(guān)性

2.4 不同預后病人血清Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白、GDF-11表達水平比較 預后不良組血清Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白、GDF-11表達水平明顯高于預后良好組(P<0.05)。詳見表4。

表4 不同預后病人血清Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白、GDF-11表達水平比較(±s)

2.5 影響擴張型心肌病心力衰竭病人預后的多因素Logistic回歸分析 多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,NT-proBNP、血清GDF-11是擴張型心肌病心力衰竭病人預后的獨立危險因素(P<0.05)。詳見表5。

表5 影響擴張型心肌病心力衰竭病人預后的多因素Logistic回歸分析

2.6 血清GDF-11、NT-proBNP水平預測擴張型心肌病心力衰竭病人預后的價值 血清GDF-11表達水平截斷值為314.28 ng/mL時,預測擴張型心肌病心力衰竭病人預后的ROC曲線下面積(AUC)為0.67,敏感度和特異度分別為70.32%和68.45%;血清NT-proBNP預測擴張型心肌病心力衰竭病人預后的AUC為0.63時,敏感度和特異度分別為69.24%和67.36%;血清GDF-11與NT-proBNP聯(lián)合檢測預測擴張型心肌病心力衰竭病人預后的AUC為0.83時,敏感度和特異度分別為74.58%和69.32%。詳見圖1。

圖1 血清GDF-11、NT-proBNP水平預測擴張型心肌病心力衰竭病人預后的ROC曲線

3 討 論

擴張型心肌病心力衰竭因心肌功能受損導致不良心血管事件風險增加,影響病人生命安全,預防或干預心血管事件發(fā)生對提高病人生命質(zhì)量具有重要意義[10]。心臟供血異常導致心肌細胞損傷,心肌充血肥大,組織器官受損[11-12]。血清GDF-11在心肌肥厚、心室重構(gòu)中發(fā)揮關(guān)鍵作用,其水平隨著心功能退化、衰老而升高,檢測擴張型心肌病心力衰竭病人血清GDF-11水平可了解病人心功能損傷程度,進而為評估心力衰竭嚴重程度提供可靠依據(jù),具有較好的臨床應用價值。

本研究結(jié)果顯示,觀察組心率、血紅蛋白、超敏C反應蛋白、NT-proBNP、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血肌酐、左心室舒張末期內(nèi)徑、Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白、血清GDF-11表達水平明顯高于對照組,而乳酸脫氫酶、左心室短軸縮短率、左室射血分數(shù)明顯低于對照組(P<0.05)。NYHA心功能分級Ⅳ級病人血清Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白、GDF-11表達水平均明顯高于NYHA心功能分級Ⅱ級和Ⅲ級病人(P<0.05),說明血清Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白、GDF-11表達水平與心功能密切相關(guān),可作為評估心功能的重要指標之一。Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示,血清GDF-11表達水平與NT-proBNP、血肌酐、Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白、左心室舒張末期內(nèi)徑呈正相關(guān)(P<0.05),與左心室短軸縮短率、左心室射血分數(shù)呈負相關(guān)(P<0.05)。其原因可能為擴張型心肌病心力衰竭病人因左心室功能減退,病人常伴心律失常,多表現(xiàn)為心動過速、左心室舒張末期內(nèi)徑增大、左心室短軸縮短率及左室射血分數(shù)降低,心臟收縮、舒張功能異常,導致動脈血流灌注不足,心肌組織缺氧、缺血,引起心功能損害,病人血清NT-proBNP、血肌酐水平升高[13-14]。超敏C反應蛋白是肝臟合成的一種敏感性蛋白,其表達水平與心肌損傷密切相關(guān),C反應蛋白可通過與內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞作用,造成血管損傷、血管內(nèi)皮功能障礙,進而導致冠狀動脈損傷,這與相關(guān)研究報道其水平與心血管事件發(fā)生風險有相關(guān)關(guān)系[15-16]一致。Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白是組織結(jié)構(gòu)中的一種膠原蛋白,具有保持組織彈性、穩(wěn)定性、張力的作用,其水平升高可導致組織彈性下降,降低心肌功能,引起心肌肥厚,造成心肌細胞損傷,進而導致心功能損害,其水平與心肌功能損傷程度成正比[17-18]。NT-proBNP是心臟負荷時所產(chǎn)生,可反映心肌功能和損害程度,其水平與心力衰竭嚴重程度密切相關(guān),是評價心力衰竭的重要生物標志物,其水平升高表示心功能受損,與心功能損害程度成正比[19-20]。血清GDF-11水平隨心功能損害程度的增加而升高,其水平與心功能分級呈正相關(guān),提示GDF-11水平可作為評價心功能嚴重程度的重要參考指標之一。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),預后不良組血清Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白、GDF-11表達水平明顯高于預后良好組,說明血清Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白、GDF-11表達水平與擴張型心肌病心力衰竭病人預后有關(guān)。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,NT-proBNP、血清GDF-11是擴張型心肌病心力衰竭病人預后的獨立危險因素(P<0.05)。ROC曲線分析結(jié)果顯示,血清GDF-11聯(lián)合NT-proBNP對擴張型心肌病心力衰竭病人預后具有較好預測價值。其原因可能為GDF-11是一種分泌性蛋白,在抑制心臟、骨骼肌等器官老化中具有重要作用,其水平隨年齡的增長而逐漸降低[21-22]。GDF-11降低可改善肌肉結(jié)構(gòu)和功能,心肌細胞體積縮小,心臟舒張相關(guān)的肌漿/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣ATP酶轉(zhuǎn)錄水平升高,可提高肌肉強度、耐力等[23-24],并可改善血管功能,增加腦血流,促進腦新生血管生成和神經(jīng)元生長。推測血清GDF-11可作為擴張型心肌病心力衰竭治療的新方向,逆轉(zhuǎn)心肌肥厚,提高肌肉修復作用,促進心功能恢復[25-26]。但由于本研究樣本量較少,血清GDF-11與結(jié)直腸癌、骨質(zhì)疏松、阿爾茨海默病等多種疾病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān),其分子機制較復雜,因此,還需擴大樣本量,深入探究GDF-11水平在不良心血管事件發(fā)生中的作用機制,進而為預防擴張型心肌病心力衰竭病人不良心血管事件發(fā)生提供理論依據(jù)[27-28]。

綜上所述,血清GDF-11是擴張型心肌病心力衰竭病人預后不良的獨立危險因素,其水平異常升高會增加不良心血管事件的發(fā)生風險,進而影響病人預后?？赏ㄟ^檢測GDF-11和NT-proBNP表達水平為擴張型心肌病心力衰竭病人臨床治療及預后提供指導。

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