盛 松,黃 燁

心力衰竭是我國最重要的心血管疾病之一,據(jù)2012年—2015年的一項全國心力衰竭流行病學調查估算,目前全國現(xiàn)有心力衰竭病人890萬例[1-2],并且由于心力衰竭具有病死率高、再住院率高的特點,已經成為嚴重影響我國居民健康的重要公共衛(wèi)生問題[3]。在我國心力衰竭治療以規(guī)范化的西醫(yī)常規(guī)治療為主,中醫(yī)藥治療為輔,丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液便是其中之一,在臨床上廣泛用于心力衰竭的輔助治療中。既往Meta分析顯示在常規(guī)西藥基礎上加用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液治療心力衰竭能夠提高臨床療效,并且改善左室射血分數(shù)(LVEF)、左室舒張末期內徑(LVEDD)、左室收縮末期內徑(LVESD)、舒張早期二尖瓣血流速度與舒張晚期二尖瓣血流速度比值(E/A)和B型鈉尿肽(BNP)[4-5],因此,在2015年的丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液臨床應用專家建議中對丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液在心力衰竭治療中做了三級應用推薦[6]。然而目前關于丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液治療心力衰竭的臨床證據(jù)均來自隨機對照試驗(RCT),未見相關的大樣本真實世界研究(RWS),其在真實世界醫(yī)療環(huán)境中的療效有待進一步評價。此外,既往相關臨床研究主要采用臨床癥狀、超聲和實驗室檢查等“軟終點”作為結局指標,缺乏隨訪所獲得的“硬終點”,如死亡率、再入院率等,丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液能否為心力衰竭人群帶來“硬終點”獲益有待進一步驗證。因此,本研究基于真實世界研究探索丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液對心力衰竭病人的硬終點獲益,以期提供更多的高質量臨床證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究人群與納入標準 本研究的分析數(shù)據(jù)來自PhysioNet[7]中的“heart-failure-zigong v1.2”數(shù)據(jù)庫(https://physionet.org/content/heart-failure-zigong/1.2/)[8]。數(shù)據(jù)庫中回顧性連續(xù)收集了2016年12月—2019年6月在自貢市第四人民醫(yī)院住院的2 008例心力衰竭病人的電子病歷。數(shù)據(jù)庫中包括急性心力衰竭、慢性心力衰竭、左心衰竭、右心衰竭和全心衰竭。心力衰竭病人采用國際疾病分類(ICD)-9編碼進行識別,心力衰竭診斷依據(jù)2016年歐洲心臟病學會(ESC)有關心力衰竭的診斷標準[9]。

1.2 干預措施 根據(jù)數(shù)據(jù)庫中的用藥記錄分為對照組和觀察組,對照組根據(jù)2016年ESC指南使用西醫(yī)規(guī)范化心力衰竭治療,包括利尿藥(呋塞米、托拉塞米和螺內酯)、血管擴張藥(單硝酸異山梨酯和硝酸甘油)以及正性肌力藥(去乙酰毛花苷、地高辛、多巴酚丁胺、異丙腎上腺素和米力農);觀察組在對照組基礎上使用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液,原始數(shù)據(jù)庫中沒有記錄藥物使用時間、療程、劑量和溶媒等相關信息。

1.3 基線研究數(shù)據(jù)采集和研究終點[8]本研究納入的人口學和臨床基線資料包括年齡、性別、體質指數(shù)(BMI)、入院方式(急診/非急診)、體溫、脈搏、呼吸、收縮壓、舒張壓、紐約心臟協(xié)會(NYHA)心功能分級、Killip心功能分級、心力衰竭類型(左心衰竭、右心衰竭和全心衰竭)、查爾森共病指數(shù)(CCI)[10]和Ⅱ型呼吸衰竭(是/否)。此外,還納入了入院時實驗室檢查及心臟超聲等8項心力衰竭相關指標,包括腎小球濾過率(GFR)、胱抑素、白細胞計數(shù)(WBC)、血紅蛋白(HGB)、高敏肌鈣蛋白T(hs-TnT)、BNP、清蛋白(ALB)和LVEF。本研究終點是自入院索引日期28 d內死亡、3個月內死亡、6個月內死亡、28 d再入院、3個月內再入院和6個月內再入院。

1.4 倫理審查和知情同意 原始數(shù)據(jù)庫的建立和信息采集由自貢市第四人民醫(yī)院倫理委員會批準(批準號:2020-010)。由于所有的分析都是匿名進行的,因此無須知情同意的要求[11-12]。

2 結 果

2.1 基線資料 本研究共納入2 008例心力衰竭病人,28 d、3個月和6個月內死亡率分別為1.84%、2.09%和2.84%,28 d、3個月和6個月內再入院率分別為6.97%、24.80%和38.50%,研究人群年齡<60歲、60～89歲和90～110歲占比分別為8.86%、53.93%和37.10%,男性占比42.08%。2 008例病人中,對照組1 438例,觀察組570例,兩組性別、BMI、入院方式、脈搏、呼吸、舒張壓、NYHA心功能分級、心力衰竭類型、Ⅱ型呼吸衰竭比例、GFR、胱抑素、WBC、HGB、BNP、ALB比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。觀察組90～110歲比例、收縮壓、CCI≥2和LVEF≥45%比例高于對照組,而體溫、Killip心功能分級Ⅳ級比例和hs-TnT水平低于對照組。詳見表1。

表1 兩組基線資料比較

2.2 多元回歸分析結果 未調整和調整Ⅰ模型變量調整如前述,調整Ⅱ模型28 d死亡調整變量為年齡、性別、Killip心功能分級、Ⅱ型呼吸衰竭、BNP;3個月內死亡調整變量為年齡、性別、Killip心功能分級、Ⅱ型呼吸衰竭、BNP;6個月內死亡調整變量為年齡、性別、Killip心功能分級;28 d內再入院調整變量為年齡、性別、體溫、收縮壓、心力衰竭類型、NYHA心功能分級、Killip心功能分級、胱抑素、BNP;3個月內再入院調整變量為年齡、性別、收縮壓、舒張壓、心力衰竭類型、NYHA心功能分級、Killip心功能分級、CCI、GFR、HGB、BNP;6個月內再入院調整變量為年齡、性別、體溫、收縮壓、心力衰竭類型、NYHA心功能分級、CCI、GFR。在調整Ⅱ模型中,觀察組6個月內死亡風險明顯低于對照組[OR=0.34,95%CI(0.14,0.81),P=0.015]。在調整Ⅱ模型中,28 d內死亡、3個月內死亡、28 d再入院、3個月內再入院、6個月內再入院5個結局兩組差異均無統(tǒng)計學意義。詳見表2。

表2 多元回歸分析結果

2.3 傾向性評分匹配和傾向性評分調整回歸結果 對照組和觀察組按照1∶1匹配,共1 018例病人,傾向性評分匹配隊列中28 d、3個月和6個月內死亡率分別為1.47%、1.47%和2.36%,28 d、3個月和6個月內再入院率分別為7.56%、24.75%和38.50%,傾向性評分匹配隊列中<60歲、60～89歲和90～110歲占比分別為8.35%、53.83%和37.82%,男性占比43.32%。兩組年齡、性別、BMI、入院方式、體溫、脈搏、呼吸、收縮壓、舒張壓、NYHA心功能分級、Killip心功能分級、心力衰竭類型、CCI、Ⅱ型呼吸衰竭比例、GFR、胱抑素、WBC、HGB、hs-TnT、BNP、ALB和LVEF比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表3。

傾向性評分匹配隊列中傾向性評分調整回歸和多元回歸模型的效應量方向一致,大小有所差異。觀察組6個月內死亡風險明顯低于對照組[OR=0.27,95%CI(0.10,0.74),P=0.011]。在28 d內死亡、3個月內死亡、28 d再入院、3個月內再入院、6個月內再入院5個結局中兩組差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表4。

表4 傾向性評分調整回歸分析結果

3 討 論

本研究報道了真實世界中丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液輔助治療對心力衰竭人群的“硬終點”獲益,多元回歸調整Ⅱ模型顯示,丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液輔助治療能夠明顯減小心力衰竭病人6個月內死亡風險(多元回歸分析OR=0.34,95%CI:0.14～0.81,P=0.015;傾向性評分調整回歸分析OR=0.27,95%CI:0.10～0.74,P=0.011)。調整Ⅱ模型顯示在丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液輔助治療心力衰竭的28 d內死亡和3個月內死亡的OR值小于1,雖然統(tǒng)計學差異無統(tǒng)計學意義,但是其95%CI大部分位于0～1范圍內,因此推斷丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液輔助治療對心力衰竭病人28 d內死亡和3個月內死亡可能是獲益的,其療效未達到統(tǒng)計學差異可能是陽性事件數(shù)不足導致,即如果繼續(xù)增加陽性事件數(shù)很可能會有陽性發(fā)現(xiàn)。多元回歸調整Ⅱ模型和傾向性評分調整回歸顯示丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液輔助治療對心力衰竭病人28 d、3個月、6個月內再入院則無明顯獲益。

本研究存在以下局限性:第一,本研究是單中心研究,因此目前結論外推性有限,未來需要進一步進行多中心研究。第二,本研究是基于回顧性數(shù)據(jù),數(shù)據(jù)記錄的完整性、真實性、同質性均不如前瞻性研究,可能會存在暴露懷疑等偏倚影響結果可靠性,未來仍需進一步開展前瞻性研究以提高證據(jù)等級。第三,數(shù)據(jù)庫中僅記錄了住院期間是否使用過丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液,而沒有記錄使用時間,因此本研究結果可能存在永恒時間偏倚[19]。第四,本研究中大部分隨訪時間存在缺失,因此不能開展生存分析。第五,本研究是一項觀察性研究,存在未測量混雜因素推翻現(xiàn)有結論的可能性[20-21]。本研究計算了E值,在調整Ⅱ模型中6個月內死亡的OR值和95%CI對應的E值為5.33,即除非存在某個未測量混雜與丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液輔助治療和6個月內死亡的關聯(lián)強度(RR)同時達到5.33時才會推翻現(xiàn)有結論,然而目前未有相關文獻支持,因此,本研究的結論是比較穩(wěn)健的[22]。

4 小 結

丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液輔助治療可以顯著減小心力衰竭病人6個月內死亡風險,但是未能減少28 d、3個月內死亡和28 d、3個月、6個月內再入院風險。

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