李筱暉,梁喜悅,陳科峰

鄭州陽(yáng)城醫(yī)院,河南 鄭州 452470

2型糖尿病(ype 2 diabetes mellitus,T2DM)是以血糖升高為典型特征的慢性代謝疾病[1]。據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)表明[2],截止2021年,全球20～79歲人群中罹患糖尿病達(dá)5.366億,預(yù)估2045年可增至7.832億,而我國(guó)糖尿病患者約占全球糖尿病總數(shù)的1/4,其中90%～95%為T2DM。目前,《2021年美國(guó)糖尿病學(xué)糖尿病醫(yī)學(xué)診療》標(biāo)準(zhǔn)解讀[3]、《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2020年版)》[4]均推薦在強(qiáng)化日常生活干預(yù)(主要為飲食控制及運(yùn)動(dòng)干預(yù))的基礎(chǔ)上輔以合理降血糖藥物(以二甲雙胍為首要選擇)治療T2DM。因T2DM需接受終身性藥物治療,隨著病程延長(zhǎng),胰島β細(xì)胞功能呈進(jìn)行性衰減,上述方案難以達(dá)到理想血糖控制效果,且可出現(xiàn)惡心嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)[5-6]。T2DM屬中醫(yī)學(xué)“消渴”“脾癉”等范疇[7],循其核心病機(jī),既往以陰虛燥熱多見(jiàn),而隨著飲食結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變,現(xiàn)今已向濕熱困脾轉(zhuǎn)變[8]。有關(guān)研究顯示,T2DM患者中濕熱困脾證占比達(dá)41%,位居常見(jiàn)證型的首位[9]。故應(yīng)以清熱燥濕健脾為主要治則。筆者所在醫(yī)院立足三焦伏邪[10]、臟腑整體觀[11]等理論,借鑒許建秦教授[12]、龐國(guó)明教授[13]等當(dāng)代中醫(yī)名家的診治經(jīng)驗(yàn),查閱現(xiàn)有軟件技術(shù)分析挖掘濕熱內(nèi)蘊(yùn)型T2DM常用方藥[14-15],并基于醫(yī)院實(shí)際自擬清熱燥濕健脾湯,觀察其對(duì)T2DM患者腸道菌群及胰島素的影響,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2020年8月至2022年8月鄭州陽(yáng)城醫(yī)院收治的84例T2DM患者,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組,每組各42例。對(duì)照組男25例,女17例;年齡32～75(54.72±8.62)歲。觀察組男23例,女21例;年齡33～77(55.01±8.54)歲。兩組患者性別、年齡等一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《糖尿病的實(shí)驗(yàn)室診斷管理專家共識(shí)》[16]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn),存在多食、多飲、多尿及體質(zhì)量下降等典型癥狀,且實(shí)驗(yàn)室檢查中空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)≥7.0 mmol·L-1,或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test,OGTT)2 h血糖≥11.1 mmol·L-1,或血紅蛋白≥6.5%。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》辨證為濕熱困脾證,主癥:胸脘腹脹,頭困身重;次癥:心煩胸悶,形體肥胖;肢體倦怠,小便赤黃;舌紅苔膩,脈滑數(shù)。判定標(biāo)準(zhǔn):主癥及次癥≥2項(xiàng)。

1.3 病例納入標(biāo)準(zhǔn)滿足上述中醫(yī)、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);年齡30～80歲;受試者及家屬對(duì)研究知情同意。

1.4 病例排除標(biāo)準(zhǔn)肝腎功能嚴(yán)重不全;合并惡性腫瘤;血脂重度紊亂;妊娠哺乳期女性;有藥物過(guò)敏史;精神認(rèn)知障礙;伴發(fā)其他內(nèi)分泌疾病。

1.5 治療方法對(duì)照組給予常規(guī)降血糖治療,鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司,批號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H20023370),每次0.5 g,每日2次,早晚飯后口服。觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予清熱燥濕健脾湯治療,具體藥物組成:蒼術(shù)、茯苓、澤瀉、雞內(nèi)金、豬苓各30 g,黃芪24 g,葛根18 g,烏梅、黃連、陳皮、枳殼各12 g,砂仁、豆蔻、草果各6 g。脾虛重者加黨參18 g。每日1劑,水煎300 mL,早、晚分次服用。兩組患者均治療4周。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 中醫(yī)證候積分取主癥(胸脘腹脹)及次癥(心煩胸悶、肢體倦怠、舌脈)進(jìn)行評(píng)分,主癥分別計(jì)0分、2分、4分、6分;次癥分別計(jì)0分、1分、2分、3分,評(píng)分越高,表明中醫(yī)證候越嚴(yán)重。

1.6.2 糖脂代謝指標(biāo)檢測(cè)兩組患者治療前后糖脂代謝指標(biāo),包括FBG、血紅蛋白、三酰甘油(triacylglycerol,TG)、血清總膽固醇(total cholesterol,TC)。

1.6.3 胰島素功能檢測(cè)兩組患者治療前后胰島素功能,包括胰島素水平、胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment for insulin resistance,HOMA-IR)。

HOMA-IR=胰島素×FBG/22.5

1.6.4 炎癥因子水平采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)水平。

1.6.5 腸道菌群及其激素變化采用PCR-DGGE技術(shù)分析16SrDNA特征序列,比對(duì)16SrDNA基因克隆文庫(kù),基于“門”水平豐度占比分析腸道菌群變化,主要為擬桿菌門、放線菌門、厚壁菌門、變形菌門,采用ELISA法測(cè)定腸道激素[C肽(C peptide,C-P)、胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)]水平變化情況。

1.6.6 不良反應(yīng)記錄兩組患者治療期間惡心嘔吐、腹瀉及肌痛發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組T2DM患者治療前后中醫(yī)證候積分比較兩組患者治療后胸脘腹脹、心煩胸悶、肢體倦怠及舌脈積分低于本組治療前,且治療后觀察組低于對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表1。

表1 兩組T2DM患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 分)

2.2 兩組T2DM患者治療前后糖脂代謝指標(biāo)比較兩組患者治療后FBG、血紅蛋白、TC及TG低于本組治療前,且治療后觀察組低于對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表2。

表2 兩組T2DM患者治療前后糖脂代謝指標(biāo)比較

2.3 兩組T2DM患者治療前后胰島素功能比較兩組患者治療后胰島素、HOMA-IR水平低于本組治療前,且治療后觀察組低于對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表3。

表3 兩組T2DM患者治療前后胰島素功能比較

2.4 兩組T2DM患者治療前后炎癥因子水平比較兩組患者治療后IL-6及TNF-α低于本組治療前,且治療后觀察組低于對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表4。

表4 兩組T2DM患者治療前后炎癥因子水平比較

2.5 兩組T2DM患者治療前后腸道菌群及其激素水平比較兩組患者治療后擬桿菌門、厚壁菌門豐度占比高于本組治療前,放線菌門、變形菌門豐度占比低于本組治療前,治療后觀察組擬桿菌門豐度占比高于對(duì)照組,放線菌門、變形菌門豐度占比低于對(duì)照組(P<0.05),但厚壁菌門豐度占比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表5。兩組患者治療后C-P、GLP-1高于本組治療前,治療后觀察組高于對(duì)照組(P>0.05),見(jiàn)表6。

表5 兩組T2DM患者治療前后腸道菌群比較

表6 兩組T2DM患者治療前后腸道激素水平比較

2.6 兩組T2DM患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表7。

表7 兩組T2DM患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例

3 討論

T2MD發(fā)生、進(jìn)展涉及多種病理生理機(jī)制,以糖脂代謝異常為典型表現(xiàn)。此外,代謝及免疫系統(tǒng)相互協(xié)作可調(diào)節(jié)機(jī)體穩(wěn)態(tài),過(guò)剩營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和代謝產(chǎn)物則會(huì)引發(fā)組織細(xì)胞或炎癥因子過(guò)度表達(dá),機(jī)體免疫應(yīng)答持續(xù)激活可調(diào)控炎癥反應(yīng),過(guò)度刺激脂肪組織、肝臟等胰島素敏感組織產(chǎn)生炎癥會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗,且持續(xù)性胰島素抵抗可加重機(jī)體炎癥反應(yīng)。因此,炎癥因子浸潤(rùn)內(nèi)臟組織會(huì)進(jìn)一步損傷胰島素功能,導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能呈進(jìn)行性下降[17]。T2DM多伴有腸道功能損傷,機(jī)體消化功能降低,臟器間平衡出現(xiàn)紊亂,可導(dǎo)致腸道菌群失調(diào),腸道菌群持續(xù)失調(diào)也會(huì)進(jìn)一步加重胃腸功能損傷[18]。目前,臨床治療T2DM,除日常生活強(qiáng)化方式外,關(guān)鍵在于降血糖藥物的合理使用,尤以二甲雙胍為首選[19]。二甲雙胍通過(guò)對(duì)肝糖原異生的抑制作用減少小腸對(duì)葡萄糖的吸收率,且可作用于外周組織提高葡萄糖攝取及利用率,進(jìn)而增強(qiáng)胰島素敏感性。但因T2MD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,且隨著病程增加,胰島細(xì)胞對(duì)葡萄糖反應(yīng)敏感性降低,故胰島β細(xì)胞功能呈進(jìn)行性衰退,僅單一應(yīng)用二甲雙胍屬非特異性病因治療,在控制糖脂代謝及增強(qiáng)胰島素功能等方面效果有所不足[20]。

中醫(yī)學(xué)關(guān)于糖尿病病名無(wú)具體描述,依據(jù)“三多一少”癥狀,可屬中醫(yī)學(xué)“消渴”“脾癉”“消癉”等范疇?！端貑?wèn)·奇病論》記述:“肥者令人多滿,甘者令人中滿,故其氣上溢,轉(zhuǎn)為消渴?！薄鹅`樞·五變》曰:“五臟皆柔弱者,善病消癉?！薄端貑?wèn)·通評(píng)虛實(shí)論》言:“凡治消癉……肥貴人則膏梁之疾也?！碧崾鞠彩撤矢屎裎?可致脾失健運(yùn),中焦阻滯,名曰中滿,時(shí)日愈久,脾胃漸傷,水谷精微難以正常輸布,水濕痰濁內(nèi)生,郁久生熱,濕熱內(nèi)蘊(yùn)困脾,疾病乃發(fā)[21]。故本病核心病機(jī)以脾虛為本虛,濕熱為標(biāo)實(shí),在行清熱燥濕之品治療的同時(shí),還應(yīng)兼顧脾胃。筆者考慮到清熱燥濕方藥多為苦寒之品,故應(yīng)采用補(bǔ)陰藥用以溫中和胃。本研究結(jié)果顯示,觀察組胸脘腹脹、心煩胸悶、肢體倦怠、舌脈評(píng)分、FBG、血紅蛋白、TC及TG均低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。表明清熱燥濕健脾湯治療濕熱困脾證T2DM,可改善患者中醫(yī)證候,控制糖脂代謝,具有確切療效。究其原因[22-23],清熱燥濕健脾湯中蒼術(shù)性溫味甘,入脾經(jīng)、胃經(jīng)、肝經(jīng),可燥濕健脾;茯苓性平味甘,入心經(jīng)、脾經(jīng)、腎經(jīng),可燥濕利水;澤瀉性甘味寒,入腎經(jīng)、膀胱經(jīng),可清熱燥濕;雞內(nèi)金性平味甘,入脾經(jīng)、胃經(jīng)、膀胱經(jīng),可健胃消食;豬苓性甘味淡,入脾腎經(jīng)、膀經(jīng)、胱經(jīng),可燥濕利水;黃芪性溫味甘,入肺經(jīng)、脾經(jīng),可補(bǔ)益脾氣;葛根性甘味平,入脾經(jīng)、胃經(jīng),可清熱燥濕;烏梅性平味澀,入脾經(jīng)、肺經(jīng)、大腸經(jīng),可活津消渴;黃連性寒味苦,入心經(jīng)、脾經(jīng)、胃經(jīng)、肝經(jīng)、膽經(jīng)、大腸經(jīng),可清熱燥濕;陳皮性溫味苦,入肺經(jīng)、脾經(jīng)、胃經(jīng),可利水燥濕;枳殼性寒味苦,可理氣行滯;砂仁性溫味辛,可行氣和胃;豆蔻性溫味辛,可行氣化濕;草果性溫味辛,可燥濕溫中。全方配伍,共奏清熱燥濕健脾之功。倪青等[24]采用葛根芩連湯治療胃腸濕熱型老年T2DM,可明顯緩解患者臨床癥狀,改善糖脂代謝,與本研究結(jié)果類似。本研究結(jié)果還顯示,觀察組IL-6、TNF-α、胰島素、HOMA-IR低于對(duì)照組(P<0.05)。表明清熱燥濕健脾湯還有利于濕熱困脾證T2DM患者炎癥反應(yīng)減輕,并增強(qiáng)胰島素功能。Tian等[25]研究表明,茯苓多糖可通過(guò)TLR4/TRAF6/NF-κB信號(hào)通路發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用;Luo等[26]研究證實(shí),葛根多糖可激活PI3K/AKT信號(hào)通路改善胰島素抵抗。腸道菌群紊亂為糖脂代謝異常主要病因,有研究顯示,在腸道菌群紊亂情況下,代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸合成減少,進(jìn)而對(duì)糖脂代謝通路產(chǎn)生抑制。此外,腸道菌群紊亂還可影響膽汁酸等代謝通路信號(hào)分子影響糖代謝穩(wěn)態(tài)[27]。本研究結(jié)果顯示,觀察組治療后擬桿菌門豐度占比更高,放線菌門、變形菌門豐度占比低于對(duì)照組,但厚壁菌門豐度占比未見(jiàn)明顯差異,C-P、GLP-1高于對(duì)照組。放線菌門為一類要害細(xì)菌,可較好反映腸道菌群紊亂水平[28]。而C-P系由胰島β細(xì)胞合成的胃腸激素,GLP-1則由空腸末端及回結(jié)腸的Langerhans細(xì)胞合成的多肽類激素,均可參與肝臟脂肪代謝影響胰島素功能。據(jù)此可知清熱燥濕健脾湯還有利于調(diào)節(jié)濕熱困脾證T2DM患者腸道菌群。Zhu等[29]研究證實(shí),澤瀉可調(diào)節(jié)腸道微生物群;Chen等[30]研究發(fā)現(xiàn),黃連多糖可基于腸道菌群及黏膜免疫對(duì)腸道微環(huán)境進(jìn)行動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)。

綜上所述,清熱燥濕健脾湯治療T2DM,可改善患者臨床癥狀,增強(qiáng)胰島素功能、減輕炎癥反應(yīng),且有助于調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂及其激素水平。