張穎,龐玉琴,王慧霞,毛常峰

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院,河南 鄭州 450008; 2.河南中醫(yī)藥大學(xué),河南 鄭州 450046

女性的一生中僅有400～500個(gè)卵泡能夠發(fā)育成為成熟卵泡,具有受孕功能。卵巢儲(chǔ)備功能體現(xiàn)在女性卵巢內(nèi)基礎(chǔ)卵泡的儲(chǔ)存數(shù)量和質(zhì)量,能夠直觀的代表女性生育能力。卵巢儲(chǔ)備功能低下(diminished ovarian reserve,DOR)即卵泡池中卵子質(zhì)量下降或數(shù)量減少引起卵泡發(fā)育障礙,出現(xiàn)自主神經(jīng)功能紊亂、閉經(jīng)、性欲低下及卵子老化、卵子染色體異常率增高,進(jìn)而影響女性生育功能,最終導(dǎo)致不孕癥的發(fā)生[1]。臨床常常使用基礎(chǔ)竇卵泡計(jì)數(shù)(antral fouicle counting,AFC)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)及抗苗勒管激素(anti mullerian hormone,AMH)評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能[2]。卵巢儲(chǔ)備功能低下的影響因素主要為年齡、體質(zhì)、遺傳、自身免疫、感染、孕產(chǎn)史、生活方式與環(huán)境、心理及醫(yī)源性等因素[3]。西醫(yī)治療該病多采用激素替代和促排卵治療,可取得一定療效,但妊娠率不夠理想,且可影響患者月經(jīng)周期和月經(jīng)量,長(zhǎng)期的激素治療甚至引起子宮內(nèi)膜病變、血栓形成、乳腺癌、卵巢癌等風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生[4]。中醫(yī)通過(guò)對(duì)DOR所致不孕癥進(jìn)行系統(tǒng)性、多方位的辨證論治,從根本上調(diào)理內(nèi)分泌平衡,改善體質(zhì)。補(bǔ)腎活血方為筆者根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)而自擬的方劑,具有補(bǔ)腎活血調(diào)經(jīng),改善卵巢功能效果顯著[5-6],但存在治療周期過(guò)長(zhǎng)、患者接受度有限的缺點(diǎn)。筆者采用補(bǔ)腎活血方聯(lián)合常規(guī)西藥治療卵巢儲(chǔ)備功能低下所致不孕癥,取得滿意療效,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院婦科門(mén)診2019年1月至2022年1月收治的86例DOR所致不孕癥患者為研究對(duì)象,按照數(shù)字隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組,每組各43例。對(duì)照組年齡25～35(30.18±3.18)歲;病程1～4(2.62±0.26)年。觀察組年齡25～35(30.23±3.23)歲;病程1～4(2.70±0.25)年。兩組患者一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《實(shí)用婦產(chǎn)科學(xué)》[7]《中華婦產(chǎn)科學(xué)》[8]的診斷標(biāo)準(zhǔn):①不孕癥的診斷標(biāo)準(zhǔn):即育齡期夫妻正常性生活,1年及以上未避孕而不孕;②卵巢功能低下診斷標(biāo)準(zhǔn):FSH>10 IU·L-1;雙側(cè)卵巢基礎(chǔ)AFC≤ 5個(gè);AMH≤1.5 μg·L-1。符合上述指標(biāo)中其中兩項(xiàng)即可。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)婦科學(xué)》[9]《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[10],辨證分型為腎虛血瘀型。主癥:①不孕;②月經(jīng)不調(diào)(月經(jīng)過(guò)多、月經(jīng)過(guò)少、月經(jīng)先期、月經(jīng)后期、月經(jīng)先后不定期);③經(jīng)量減少,或色淡質(zhì)稀,或有血塊兒。次癥:腰膝酸軟、烘熱盜汗、頭暈耳鳴、失眠多夢(mèng)、陰道干澀、畏寒怕冷、性欲減退,或伴煩躁易怒、情緒低落、神疲乏力。舌苔薄白,舌質(zhì)黯,脈沉弱,或沉遲。主癥①+②或①+③,或三項(xiàng)兼?zhèn)?次癥≥2項(xiàng),結(jié)合舌脈即可確診。

1.3 病例納入標(biāo)準(zhǔn)符合上述西醫(yī)和中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);年齡20～39歲;男方生殖能力正常;所有患者均知曉本研究且簽署同意書(shū);本研究經(jīng)河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施。

1.4 病例排除標(biāo)準(zhǔn)①不孕癥由輸卵管阻塞、子宮先天畸形或免疫、遺傳等因素誘發(fā)者;②合并高泌乳素血癥、高雄激素血癥或甲狀腺疾病等內(nèi)分泌疾病對(duì)生育能力產(chǎn)生影響者;③重要臟器嚴(yán)重病變者;④精神疾病;⑤入組前3個(gè)月有宮腔內(nèi)操作或激素類(lèi)藥物應(yīng)用史及禁忌證者;⑥過(guò)敏體質(zhì);⑦合并子宮或乳腺器質(zhì)性病變者。

1.5 治療方法對(duì)照組采取常規(guī)西藥治療,雌二醇/雌二醇地屈孕酮(Abbott Biologicals B.V.,批號(hào):注冊(cè)證號(hào)H20150345)治療2個(gè)月經(jīng)周期后,給予常規(guī)促排卵方案:于第3個(gè)月經(jīng)周期開(kāi)始的第5天口服枸櫞酸氯米芬膠囊(上海衡山藥業(yè),批號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H31021107),每次50 mg,每天1次,連續(xù)服用 5 d;從月經(jīng)第10天開(kāi)始B超監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育、子宮內(nèi)膜厚度及形態(tài),至少有一個(gè)卵泡平均直徑≥18 mm時(shí),肌肉注射人絨毛膜促性腺激素8 000 U,排卵后口服黃體酮膠囊(浙江仙琚制藥,批號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H20041902,),每次2粒,每天2次,共服用14 d。觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合補(bǔ)腎活血方,具體藥物組成:丹參30 g,女貞子、菟絲子、淫羊藿、澤蘭、赤芍、生蒲黃各15 g,川芎、巴戟天、當(dāng)歸各 10 g。肝郁者加佛手、香附各10 g;脾虛者加白術(shù) 10 g,黃芪15 g;心腎不交者加黃連3 g,阿膠10 g,炒酸棗仁12 g。每日1劑,水煎200 mL,早晚分服。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 中醫(yī)證候積分采用中醫(yī)證候積分量表對(duì)兩組患者治療前后中醫(yī)證候變化情況進(jìn)行評(píng)分,按照癥狀嚴(yán)重程度分為無(wú)、輕度、中度、重度,主癥以0分、2分、4分、6分計(jì)算;次癥以0分、1分、2分、3分計(jì)算,分?jǐn)?shù)越高癥狀越重。

1.6.2 妊娠率治療后1個(gè)月內(nèi)尿妊娠試驗(yàn)提示陽(yáng)性,B超探及原始心管搏動(dòng)與孕囊判定為妊娠,統(tǒng)計(jì)兩組持續(xù)妊娠率。

1.6.3 AFC于治療前后的月經(jīng)第2天陰道B超測(cè)定兩組患者雙側(cè)卵巢基礎(chǔ)卵泡數(shù)目。

1.6.4 血清激素水平于治療前后月經(jīng)周期第2天或第3天抽取兩組患者晨起空腹?fàn)顟B(tài)下3 mL靜脈血,采用羅氏Cobas e601全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)FSH、AMH水平。

近年來(lái)，3G終端設(shè)備種類(lèi)和數(shù)量均有大幅度的增長(zhǎng)，設(shè)備功能越來(lái)越強(qiáng)大，價(jià)格越來(lái)越便宜，擁有的人越來(lái)越多，如3G智能手機(jī)、3G平臺(tái)電腦及其他3G終端設(shè)備，如圖1所示，用戶能夠通過(guò)這些設(shè)備發(fā)送業(yè)務(wù)請(qǐng)求到服務(wù)器，請(qǐng)求通過(guò)電信的網(wǎng)絡(luò)，透過(guò)防火墻送至移動(dòng)網(wǎng)關(guān)，根據(jù)請(qǐng)求設(shè)備的不同，一部分信息如客戶信息、流量費(fèi)等信息被送至3G平臺(tái)服務(wù)器，一部分信息則被轉(zhuǎn)發(fā)至教務(wù)管理信息系統(tǒng)（TMIS）服務(wù)器。不同服務(wù)器的響應(yīng)分別經(jīng)過(guò)3G網(wǎng)絡(luò)返回至客戶端，即相應(yīng)的3G終端設(shè)備，完成相關(guān)的業(yè)務(wù)流程。

1.6.5 排卵日子宮內(nèi)膜厚度采用陰道B超監(jiān)測(cè)兩組患者治療后排卵日子宮內(nèi)膜厚度。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn)痊愈:經(jīng)治療后,月經(jīng)情況及激素水平恢復(fù),其他癥狀消失,恢復(fù)排卵或者妊娠,療效指數(shù)>95%;顯效:月經(jīng)周期恢復(fù),伴隨癥狀基本消失或者得到明顯緩解,激素水平基本恢復(fù),有優(yōu)勢(shì)卵泡,但治療期間未妊娠,療效指數(shù)為70%～95%;有效:月經(jīng)周期有所恢復(fù),激素水平得到一定程度改善,其他癥狀有所消失,B超檢測(cè)未見(jiàn)優(yōu)勢(shì)卵泡,療效指數(shù)為30%～70%;無(wú)效:月經(jīng)激素情況均未明顯改善,B超提示無(wú)優(yōu)勢(shì)排卵,療效指數(shù)<30%。

療效指數(shù)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%

有效率=(痊愈+顯效+有效)/n×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組DOR所致不孕癥患者治療前后中醫(yī)證候積分比較兩組患者治療后中醫(yī)證候積分低于本組治療前,且治療后觀察組低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表1。

表1 兩組DOR所致不孕癥患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 分)

2.2 兩組DOR所致不孕癥患者臨床療效比較觀察組有效率高于對(duì)照組,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表2。

表2 兩組DOR所致不孕癥患者臨床療效比較 例(%)

表3 兩組DOR所致不孕癥患者治療前后血清激素水平比較

2.4 兩組DOR所致不孕癥患者治療前后AFC比較觀察組治療后AFC高于本組治療前及對(duì)照組治療后,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表4。

表4 兩組DOR所致不孕癥患者治療前后AFC比較 個(gè))

2.5 兩組DOR所致不孕癥患者排卵日子宮內(nèi)膜厚度比較觀察組排卵日子宮內(nèi)膜厚度大于對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表5。

表5 兩組DOR所致不孕癥患者排卵日子宮內(nèi)膜厚度比較

2.6 兩組DOR所致不孕癥患者恢復(fù)排卵率及妊娠率比較觀察組妊娠率高于對(duì)照組11.6%(P<0.05),見(jiàn)表6。

表6 兩組DOR所致不孕癥患者恢復(fù)排卵率及妊娠率比較 例(%)

3 討論

卵巢儲(chǔ)備功能低下屬于女性內(nèi)分泌疾病,在不孕癥中占比越來(lái)越高,且呈年輕化趨勢(shì),如不及時(shí)干預(yù),甚至?xí)l(fā)展成為卵巢早衰。許多患者對(duì)該疾病的了解和警惕知之甚少,工作壓力大、不良飲食作息習(xí)慣以及精神心理社會(huì)因素會(huì)增加DOR的發(fā)病概率。因此,一定要及早重視該疾病,及早預(yù)防治療[11]。西醫(yī)多采用激素替代療法聯(lián)合促排卵藥物,可加速備孕的進(jìn)程,患者能直觀的看到自身的卵泡發(fā)育排卵,但妊娠率并不滿意[12]。也有患者在促排卵期間會(huì)出現(xiàn)卵泡黃素化或卵巢過(guò)度刺激綜合征[13],激素替代療法和促排卵也會(huì)引起月經(jīng)周期紊亂和月經(jīng)量少,且長(zhǎng)期的激素替代療法可增加乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)[14]。腎主生殖,是先天之本,精血同源,二者互相滋生與轉(zhuǎn)化。女性本源為血,精血不足或腎氣虧虛均會(huì)導(dǎo)致生殖功能異常繼而誘發(fā)不孕癥。作為生殖之精的卵子只有成熟發(fā)育才可排出,具備受孕能力因此卵子為腎之陰精,物質(zhì)基礎(chǔ)為腎陰,其生長(zhǎng)動(dòng)力為腎陽(yáng)[15-16]。DOR所致不孕癥的發(fā)生機(jī)制尚不明確,但是多數(shù)學(xué)者認(rèn)為腎虛為本病主要病機(jī),久病久虛致瘀,互為因果產(chǎn)生惡性循環(huán),治療需注重補(bǔ)腎活血、益氣活血滋陰[17-18]。

補(bǔ)腎活血方通過(guò)補(bǔ)腎促進(jìn)卵巢儲(chǔ)備功能恢復(fù),滋陰涼血活血既可消除子宮內(nèi)膜感染,同時(shí)增加子宮內(nèi)膜容受性[19-20]及卵巢卵子正常破卵排出的概率,也可有效緩解因不孕癥帶來(lái)的心理精神壓力,以及激素藥物長(zhǎng)期使用帶來(lái)的體質(zhì)量增加,睡眠障礙,飲食不佳等不良反應(yīng)。方中丹參可止痛通經(jīng)、祛瘀活血、除煩清心;菟絲子可縮尿固精、益精補(bǔ)腎;女貞子補(bǔ)肝益腎;澤蘭消腫行水、祛瘀活血;生蒲黃止血收澀、祛瘀行血;當(dāng)歸活血補(bǔ)血、止痛調(diào)經(jīng);川芎補(bǔ)血調(diào)經(jīng)、活血行氣、逐瘀活血;巴戟天補(bǔ)益腎精及元陽(yáng);淫羊藿補(bǔ)益精氣;赤芍可涼血清熱。全方配伍,共奏祛瘀行氣、補(bǔ)腎益氣之效?，F(xiàn)代藥理表明菟絲子、巴戟天均可發(fā)揮雌激素樣作用,改善內(nèi)分泌水平,減少流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)[21-23];而活血、填精補(bǔ)腎類(lèi)中藥可加快子宮內(nèi)膜增長(zhǎng),促進(jìn)血流,還可改善內(nèi)膜容受性,便于受精卵著床[24];澤蘭、當(dāng)歸利于腎陰陽(yáng)轉(zhuǎn)化,改善卵巢周邊血流而有利于成熟卵泡排出;黨參可抗凝血、抗炎及抗氧化,并對(duì)機(jī)體免疫力予以有效調(diào)節(jié)[25];蒲黃可促凝血且抗凝血,提升紅細(xì)胞變形性,改善血液循環(huán)并對(duì)子宮平滑肌收縮予以調(diào)節(jié)[26]。

FSH是評(píng)估卵巢功能的主要指標(biāo),本研究中,兩組患者治療后FSH低于本組治療前,但觀察組FSH下降更加明顯。因使用人工周期激素替代療法,即利用下丘腦-垂體-卵巢軸雌激素負(fù)反饋機(jī)制,外源性雌激素增加后可導(dǎo)致FSH水平降低,有利于卵泡發(fā)育并促進(jìn)泡排出[27]。但是單純使用激素替代療法的效果不理想,停藥后可能會(huì)出現(xiàn)反彈現(xiàn)象。配合補(bǔ)腎活血方的使用,在補(bǔ)腎的同時(shí)調(diào)節(jié)“腎-天癸-沖任-胞宮”軸,天癸足,沖任血海充盈,從而達(dá)到改善卵巢功能。AMH 是反應(yīng)卵巢功能的敏感指標(biāo),應(yīng)用于評(píng)估卵巢功能,其與卵巢基礎(chǔ)AFC密切相關(guān)。本研究中,觀察組AMH升高明顯,AFC數(shù)目在卵巢中增加明顯[28]。說(shuō)明補(bǔ)腎活血藥物可改善卵巢血液供應(yīng),更有利于卵巢功能恢復(fù)。排卵期子宮內(nèi)膜厚度是決定妊娠的重要因素,過(guò)薄的子宮內(nèi)膜不利于受精卵著床。促排卵藥物的使用,因其負(fù)反饋?zhàn)饔玫拇嬖?均存在抑制子宮內(nèi)膜增長(zhǎng),降低子宮內(nèi)膜容受性的可能性。補(bǔ)腎藥物具有類(lèi)雌激素活性,改善子宮卵巢血液供應(yīng),更有利于增長(zhǎng)子宮內(nèi)膜,促進(jìn)受精卵著床[29]。在促排卵時(shí),有些患者會(huì)出現(xiàn)卵巢反應(yīng)不良,排卵障礙、卵泡發(fā)育不良、卵泡未破裂黃素化綜合征等[30],從而影響妊娠率。西醫(yī)治療通常使用人絨毛膜促性腺激素提高LH,增加卵泡排出概率,但是也有報(bào)道認(rèn)為,對(duì)于卵泡末破裂黃表化綜合征患者,因其缺乏LH受體,外源性補(bǔ)充激素并不能促進(jìn)卵泡破裂。究其原因,卵泡未破裂黃表化綜合征的發(fā)生可能與盆腔炎、盆腔粘連或者子宮內(nèi)膜異位癥等病理因素引起的盆腔纖維包裹粘連有關(guān)。本研究中使用補(bǔ)腎活血方,補(bǔ)腎藥物可促進(jìn)卵泡募集發(fā)育,涼血活血藥物有利于糾正生殖系統(tǒng)炎癥,改善粘連,從而促進(jìn)卵泡排出,增加妊娠率。

綜上所述,采補(bǔ)腎活血方聯(lián)合常規(guī)西藥治療卵巢儲(chǔ)備功能低下所致不孕癥,可改善患者的臨床癥狀及激素水平,增加基礎(chǔ)AFC,促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng),從而提高妊娠率。