凌夢雨 邱逢意 許飚 朱桂松 朱倩 賈蓉

【摘 要】

目的：探討血必凈注射液對膿毒性休克患者凝血功能障礙的療效。方法：通過檢索CNKI、WF、VIP、CBM、FMRS及PubMed等論文庫，結(jié)合手工檢索的文獻，選取以血必凈注射液作為干預(yù)措施防治膿毒性休克的臨床對照實驗，通過查閱全文、評估其質(zhì)量并獲得相應(yīng)數(shù)據(jù)，使用Review Manager 5.4軟件（Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供），對其進行Meta分析。經(jīng)過系統(tǒng)分析，9項研究被納入，共有791例患者。結(jié)果：試驗組在增加血小板計數(shù)［MD=50.79， 95%CI（42.41，59.17），P＜0.00001］、縮短凝血酶原時間［MD=-2.02，95%CI（-2.62，-1.43），P＜0.00001］、縮短活化部分凝血活酶時間［MD=-9.49，95%CI（-12.05，-6.94），P＜0.00001］，降低D-二聚體水平［MD=-4.22，95%CI（-4.25，-4.19），P＜0.00001］上均優(yōu)于對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論：血必凈注射液在膿毒性休克的治療中可以改善患者的凝血功能障礙。由于研究納入RCTs數(shù)目較少且研究方法學(xué)的質(zhì)量一般，因此還需進一步進行高質(zhì)量的研究加以論證。

【關(guān)鍵詞】

血必凈注射液；膿毒性休克；凝血功能；Meta分析

【中圖分類號】R441.9?? 【文獻標(biāo)志碼】 A??? 【文章編號】1007-8517（2023）05-0105-06

Meta-analysis on the Coagulation Function of Xuebijing Injection in the Treatment of Sepsis Shock

LING Mengyu QIU Fengyi XU Biao* ZHU Guisong ZHU Qian JIA Rong

Nanjing Hospital of Traditional Chinese Medicine，? Nanjing 210001，China

Abstract：

Objective To conduct a systematic evaluation and analysis on the coagulation disorder of Xuebijing Injection in the treatment of Sepsis Shock. Methods Search CNKI， WF， VIP， CBM， FMRS， PubMed and other paper libraries， combined with manual retrieval of literature， for clinical controlled studies of Xuebijing Injection in the treatment of Sepsis Shock. By reviewing the full text， evaluating its quality， and obtaining relevant data， Meta-analysis was performed using Review Manager 5.4 software which is provided by the Cochrane Collaboration. After systematic analysis，a total of 9 RCTs involving 791 patients were included. Results Meta-analysis showed that the experimental group was superior to the control group in increasing platelet count（PLT）［MD=50.79， 95%CI（42.41，59.17），P＜0.00001］， shortening prothrombin time（PT）［MD=-2.02，95%CI（-2.62，-1.43），P＜0.00001］， shortening activated partial thrombin time（APTT）［MD=-9.49，95%CI（-12.05，-6.94），P＜0.00001］， and reducing D-dimer（D-D）level［MD=-4.22，95%CI（-4.25，-4.19），P＜0.00001］， and the differences were statistically significant. Conclusion Xuebijing Injection in the treatment of Sepsis Shock can improve the patients coagulation disorder. However， due to the small sample size and quality restriction of the literatures， further high-quality studies are needed to demonstrate this.

Keywords：

Xuebijing Injection；Sepsis Shock； Coagulation Function；Meta-analysis

膿毒性休克（sepsis shock）是臨床常見的危急重癥，具有較高的死亡率。膿毒性休克會通過內(nèi)毒素激發(fā)過度的炎性反應(yīng)，激活凝血系統(tǒng)，消耗抗凝因子，抑制宿主的纖溶系統(tǒng)，最終發(fā)展至彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC），導(dǎo)致多器官功能障礙的發(fā)生，從而降低患者的生存率［1］。膿毒癥在中醫(yī)學(xué)屬“傷寒”“溫病”及“外感熱病”等范疇［2］。究其病因乃感受毒邪，或為外感、或為內(nèi)生。膿毒性休克為膿毒癥發(fā)展而來，膿毒性休克早期邪正相爭，正氣虧虛，余邪未盡，蘊積生瘀化熱成痰，阻滯經(jīng)絡(luò)，氣血失養(yǎng)，臟腑功能失調(diào)，百骸失于濡養(yǎng)。晚期病程日久，陽氣暴脫。其病機主要是“正氣不足，瘀毒內(nèi)盛”。

血必凈是一種具有體外拮抗內(nèi)毒素作用的液體注射劑，它以血府逐瘀湯為基礎(chǔ)，主要成分包括紅花、川芎、赤芍、丹參、當(dāng)歸等中藥材提取物，全方配伍共奏活血化瘀解毒之效。大量臨床試驗發(fā)現(xiàn)血必凈注射液能抑制炎癥因子的生成和釋放，改善凝血功能障礙及增強機體免疫力［3］。本篇Meta分析通過科學(xué)計算客觀評估血必凈注射液在膿毒性休克治療過程中改善凝血功能的療效，目的是為血必凈注射液改善膿毒性休克患者凝血障礙提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，從而進一步指導(dǎo)其臨床用藥。

1 資料與方法

1.1 檢索方法 檢索CNKI、WF、VIP、CBM、FMRS及PubMed數(shù)據(jù)庫中的文獻，中文檢索詞主要為“血必凈注射液”以及“膿毒性休克”同義詞、近義詞，如“感染性休克”等，英文檢索詞主要為“sepsis shock、infection shock、Xuebijing Injection”及相關(guān)詞條，結(jié)合主題詞與自由詞，并根據(jù)檢索數(shù)據(jù)庫的不同進行適當(dāng)調(diào)整，檢索時間設(shè)定為建庫以來至2022年3月，同時手工檢索相關(guān)中文期刊。

1.2 納入標(biāo)準

1.2.1 納入類型 隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCTs），如有重復(fù)文獻，則選取年份最新，結(jié)局更為完整的文獻。

1.2.2 研究對象 ①符合《2012 國際嚴重膿毒癥及膿毒性休克診療指南》［4］診斷標(biāo)準。不限年齡，不限性別，不限種族。②對血必凈注射液不過敏。③患者或家屬知情同意本研究。

1.2.3 干預(yù)措施 對照組為基礎(chǔ)治療（包括液體復(fù)蘇、合理使用血管活性藥物及合理使用抗生素抗感染等）；試驗組以對照組為基礎(chǔ)，另加血必凈治療，其劑量主要為100 mL靜脈滴注，2次/天，療程主要為7天。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) PLT、PT、APTT、D-二聚體。

1.3 排除標(biāo)準 ①不符合上述納入標(biāo)準。②聯(lián)合使用血必凈注射液和其他特殊治療。③結(jié)局指標(biāo)不包含PLT、PT、APTT、 D-二聚體中任意一項。④無法獲取全文及數(shù)據(jù)不完整的文獻。

1.4 篩取文獻與提取數(shù)據(jù) 至少2位研究人員在數(shù)據(jù)庫篩選文獻，提取并分析數(shù)據(jù)，完成后進行核對并修正。

1.5 納入文獻質(zhì)量評價 通過使用隨機對照試驗的偏倚風(fēng)險評估方法（Cochrane協(xié)助網(wǎng)提供）進行評價，評價的內(nèi)容包括6個方面，分別是： 隨機序列、分配隱藏、試驗雙方的盲法、數(shù)據(jù)的完整、選擇性報告和其他偏倚。倘若出現(xiàn)不同觀點，和其他的研究人員商討。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 使用RevMan 5.4軟件進行數(shù)據(jù)分析。具體方法：效應(yīng)量選用均數(shù)差（MD），同時使用95%可信區(qū)間（CI）計算結(jié)果。分析結(jié)果異質(zhì)性采用I2檢驗。I2≤50%說明各項研究間的異質(zhì)性不大，通常我們采用固定效應(yīng)模型分析結(jié)果；I2≥50%說明異質(zhì)性較明顯，這種情況下選用隨機效應(yīng)模型，除此還可進行亞組或敏感性分析，說明其異質(zhì)性原因。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程與結(jié)果 通過互聯(lián)網(wǎng)結(jié)合手工檢索共計獲取文獻315篇，其中CNK 115篇，WF 89篇，VIP 66篇，CBM 35篇，PubMed 10篇，F(xiàn)MRS 0篇，通過去重、簡要讀取標(biāo)題及

摘要去除明顯不符合主題文獻共246篇，獲得文獻69篇。仔細閱讀全文，去除治療不符合血必凈注射液治療、納入標(biāo)準不符、結(jié)局指標(biāo)不完整等共60篇，最終納入研究文獻共計9篇［5-13］，均為中文文獻，且研究均在中國大陸地區(qū)進行。篩選流程如圖1所示。

2.2 納入研究文獻基本情況與質(zhì)量評估 本次研究最終納入9篇文獻［5-13］，總樣本量為791例，其中試驗組421例，對照組370例（各研究具體特征詳見表1），樣本量波動在18～100例之間。9項研究均采用隨機分組，其中1項［10］采用隨機數(shù)字表法，其余均未具體說明方法。1項研究［9］進行單盲實驗。2項研究［5，10］說明醫(yī)患雙方知情。所有研究的結(jié)局均有完整的結(jié)局指標(biāo)，鑒于各研究方案不可獲得，故不可判斷是否存在選擇性結(jié)局指標(biāo)，如圖2所示。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 血小板計數(shù)（PLT） 9項研究中6項研究［6-7，10-13］報告了血小板計數(shù)（PLT），異質(zhì)性分析結(jié)果顯示P=0.001， I2=97%，結(jié)果顯示異質(zhì)性較明顯，因此選用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示試驗組在提高血小板計數(shù)水平方面優(yōu)于對照組［MD=80.04，95%CI（32.22，127.86）， P=0.001］，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。對數(shù)據(jù)進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)去除楊蕙文［10］后，異質(zhì)性明顯降低（I2=39%，P＜0.00001），選用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示與對照組比較，試驗組在提高血小板計數(shù)水平有優(yōu)勢，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=52.45，95%CI（40.89，64.02），P＜0.00001）］，結(jié)果無明顯偏倚，說明其結(jié)局穩(wěn)定，較為可信。如圖3所示。

2.3.2 凝血酶原時間（PT） 9項研究中8項研究［5-9，11-13］記錄了凝血酶原時間（PT），異質(zhì)性分析結(jié)果顯示P=0.18，I2=94%，8項研究的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較大，選用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示MD=-1.45，95%CI（-3.57，0.67）， P=0.18，差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義。重新精讀文獻后發(fā)現(xiàn)曹世雄［5］納入患者為PT低于正常值患者試驗組PT（9.31±1.22），對照組PT（9.56±1.14），PT正常值為11～13），較其余7項研究結(jié)果不甚顯著。去除曹世雄［5］組后，異質(zhì)性消失（I2=0%，P＜0.00001），選用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示與對照組比較，試驗組在縮短凝血酶原時間具有顯著優(yōu)勢，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=-2.02，95%CI（-2.62，-1.43），P＜0.00001）］。如圖4所示。

2.3.3 活化部分凝血活酶時間（APTT） 9項研究中6項研究［5-6，9，11-13］記錄了活化部分凝血活酶時間（APTT），異質(zhì)性分析結(jié)果顯示P=0.44，I2=99%，說明其異質(zhì)性較高，選用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：MD=-3.41，95%CI（-11.99，5.16）， P=0.44］，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。進行敏感性分析后發(fā)現(xiàn)，曹世雄［5］組納入患者治療前試驗組APTT平均水平為（19.99±4.56），對照組ALP水平為（20.78±3.65）；李波［9］組納入患者治療前試驗組APTT水平為（16.56±26.57），對照組APTT水平為（17.77±24.45），兩項研究實驗前試驗組APTT水平顯著低于對照組，會造成結(jié)局誤差。去除曹世雄［5］組、李波［9］組后異質(zhì)性降低（I2=64%，P＜0.00001），結(jié)果選用隨機效應(yīng)模型分析：與對照組比較，試驗組在降低APTT水平方面具有顯著優(yōu)勢，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=-9.49，95%CI（-12.05，-6.94），P＜0.00001）］。如圖5所示。

2.3.4 D-二聚體 9項研究中2項研究［12-13］比較了血必凈注射液治療組與常規(guī)治療組對膿毒性休克患者D-二聚體的療效。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示P＜0.00001，I2=0%，選用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：試驗組在降低D-二聚體方面優(yōu)于對照組［MD=-4.22，95%CI（-4.25，-4.19），P＜0.00001］，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。如圖6所示。

2.4 不良反應(yīng) 九項研究均未提及不良反應(yīng)，可以得知血必凈注射液在治療膿毒性休克中具有較高的安全性。

3 討論

膿毒性休克的發(fā)病機制至今仍未有明確解釋，有研究［14］表明其發(fā)生與炎癥反應(yīng)、細胞凋亡、血管內(nèi)皮功能障礙、凝血機制障礙等相關(guān)。在膿毒性休克發(fā)病過程中，機體激活炎癥細胞，大量產(chǎn)生炎性因子產(chǎn)生和釋放，激活凝血系統(tǒng)。此過程會消耗大量血小板（PLT）、纖維蛋白原（FIB）等凝血因子，即所謂的纖溶亢進，造成D-二聚體水平持續(xù)上升，凝血酶原、活化凝血酶原時間延長，促使機體處于凝血障礙狀態(tài)，故改善凝血功能是治療膿毒性休克重要的環(huán)節(jié)。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明色素A、阿魏酸、丹參素是血必凈注射液中的主要成分。紅花黃色素A可以抑制血小板聚集，防止血栓形成［15］。阿魏酸具有抗血栓，改善凝血功能障礙的作用［16］。丹參素可以抗感染（抗內(nèi)毒素），降血脂和抗動脈粥樣硬化［17］。綜上，血必凈注射液可以拮抗炎癥因子，保護血管中血小板功能以及保護血管內(nèi)皮細胞，使炎癥反應(yīng)減輕，從而進一步阻斷凝血功能障礙的發(fā)生［18］。因此給膿毒性休克患者予以血必凈治療可以改善凝血功能障礙，筆者的Meta分析證實了這一點。

本篇Meta分析如下優(yōu)點較明顯：①有2位研究員獨立對多個數(shù)據(jù)庫進行數(shù)據(jù)篩查和整理。②本研究沒有明顯的發(fā)表偏倚。③這是目前中文雜志第一篇針對血必凈注射液改善膿毒性休克患者凝血功能障礙的Meta分析。

本研究也有如下一些缺陷：①納入的一些研究結(jié)果異質(zhì)性較高，差異較明顯；②部分數(shù)據(jù)納入文獻較少，數(shù)量欠缺；③所有研究均未采取雙盲法，結(jié)果可能存在存在偏倚；④研究中血必凈注射液的劑量、用法、療程未實現(xiàn)完全一致。上述不足對結(jié)局可能會有部分影響，因此在臨床上，參考本篇Meta分析結(jié)果必須謹慎對待。

綜上，通過對目前發(fā)表的各項研究分析，血必凈注射液可以改善膿毒性休克患者凝血功能障礙，增加血小板計數(shù)，縮短凝血酶原、活化凝血酶原時間，降低D-二聚體水平。但是，由于納入的研究質(zhì)量有限，還是需要數(shù)量更多、質(zhì)量更高的RCTs去評估血必凈注射液對于改善膿毒性休克患者凝血功能障礙的療效。

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（收稿日期：2022-07-04 編輯：徐 雯）