顧杰 李杜漸 李權(quán) 李堯

上尿路結(jié)石是泌尿外科最常見的疾病之一,可引起患側(cè)腰痛、發(fā)熱、嘔吐等癥狀。全國患病率為6.06%,男性患病率略高于女性[1]。隨著泌尿外科微創(chuàng)技術(shù)的不斷發(fā)展,對于直徑<2 cm的上尿路結(jié)石包括腎臟、輸尿管上段結(jié)石推薦使用輸尿管軟鏡碎石手術(shù),相對于經(jīng)皮腎鏡碎石術(shù)(percutaneous nephrolithotomy,PCNL),其出血、腎損傷等總體并發(fā)癥更少[2-3]。但膿毒血癥的發(fā)生率仍然高達(dá)30%～40%,其中8.6%～30.6%的膿毒血癥為尿源性[4-5]。尿膿毒血癥早期癥狀不明顯,病情進(jìn)展快,死亡率較高。尿膿毒血癥缺乏很好的早期預(yù)測指標(biāo),目前常用的早期預(yù)測指標(biāo)包括血白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、降鈣素原(procalcitonin,PCT),但其特異性較差,診斷價值有限[6]。尋找更簡潔、準(zhǔn)確的生物標(biāo)志物以便于及時干預(yù)尿膿毒血癥顯得格外重要。Peng等[7]研究發(fā)現(xiàn),術(shù)前全身免疫炎癥指數(shù)(SII)與PCNL后全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)的發(fā)展是獨(dú)立相關(guān)的,因此可推測SII可能與尿源性膿毒血癥發(fā)生相關(guān)。本研究分析行輸尿管軟鏡碎石手術(shù)病人的臨床資料,探討早期預(yù)測尿膿毒血癥的指標(biāo)SII,從而促進(jìn)尿膿毒血癥的早期預(yù)防和診治,降低病死率。

對象與方法

一、對象

2020年8月～2021年10月我院行輸尿管上段、腎結(jié)石手術(shù)病人329例,根據(jù)病人術(shù)后是否發(fā)生尿膿毒血癥分為膿毒血癥組(19例)與非膿毒血癥組(310例)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)均經(jīng)泌尿系CT、B超或者排泄性尿路造影等檢查證實(shí)為腎結(jié)石或輸尿管上段結(jié)石;(2)年齡≥18歲;(3)無腎造瘺管或尿道支架置入史;(4)無嚴(yán)重心、肝、肺功能不全、凝血功能異常;(5)無精神疾病。排除標(biāo)準(zhǔn):合并惡性腫瘤、血液病、心臟病和尿毒癥等;心率>90次/分 ;有多囊腎、馬蹄腎、孤立腎等先天畸形;免疫功能低下或伴有免疫系統(tǒng)疾病、孕婦、應(yīng)用激素治療;既往有脾切除、脾腫大等病史;入院前1周內(nèi)服用阿司匹林、氯吡格雷等影響血小板及凝血功能的藥物;有缺鐵性貧血、巨幼細(xì)胞性貧血等貧血性疾病;入院前6 個月內(nèi)有大量失血或輸血史;結(jié)石直徑≥2 cm。

二、方法

1.觀察指標(biāo):收集病人的以下因素:性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、高血壓史、糖尿病史、結(jié)石直徑(取結(jié)石最大長徑)、手術(shù)時間、快速序貫器官衰竭評分(quick sepsis related-organ failure asssessment,qSOFA)、術(shù)前中段尿培養(yǎng)、術(shù)前首次血常規(guī)、術(shù)前血肌酐、術(shù)前CRP。根據(jù)病人入院后首次血常規(guī)結(jié)果記錄中性粒細(xì)胞、血小板與淋巴細(xì)胞計數(shù)絕對值并計算SII即中性粒細(xì)胞、血小板計數(shù)乘積與淋巴細(xì)胞計數(shù)比值。

2.對術(shù)前清潔中段尿細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果為陽性的病人,使用敏感抗菌藥物治療至少7天,復(fù)查尿細(xì)菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰后再行手術(shù)。

3.膿毒血癥Sepsis-3診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]:宿主對感染的反應(yīng)失調(diào)的危及生命的器官功能障礙, SOFA≥2分。qSOFA診斷尿膿毒血癥的標(biāo)準(zhǔn):呼吸頻率≥22次/分;收縮壓≤100 mmHg;精神狀態(tài)改變。符合2項及以上,病人 qSOFA評分≥2分則為疑似膿毒血癥。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié)果

共329例病人納入此項研究,術(shù)前尿液細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果陽性共16例。輸尿管上段結(jié)石236例,腎結(jié)石93例。術(shù)后19例病人發(fā)生尿膿毒血癥,發(fā)生率為5.8%,術(shù)后均予以敏感抗菌藥物治療后治愈。膿毒血癥組與非膿毒血癥組各項臨床指標(biāo)比較見表1。單因素和多因素Logistic分析結(jié)果見表2。分析提示,女性,手術(shù)時間,結(jié)石直徑,SII,qSOFA,陽性與術(shù)后膿毒血癥發(fā)生有關(guān)(P<0.05)。將單因素分析中的有統(tǒng)計學(xué)意義的危險因素納入多因素Logistic回歸分析,結(jié)果提示,女性(OR= 5.407,95%CI:1.406～20.804,P=0.014),手術(shù)時間(OR=1.029,95%CI:1.001～1.057,P=0.039),結(jié)石直徑(OR=6.311,95%CI:1.077～37.002,P=0.041),SII(OR=1.005,95%CI:1.003～1.007,P<0.001),qSOFA陽性(OR=2.056,95%CI:1.054～4.009,P=0.034)是行輸尿管軟鏡碎石術(shù)后膿毒血癥的獨(dú)立危險因素(P<0.05)。擬合優(yōu)度試驗(yàn)(Hosmer-Lemeshow)提示多因素Logistic回歸分析建立的預(yù)測模型校準(zhǔn)度較好(χ2=6.319,P=0.612)。繪制ROC曲線,計算各危險因素的AUC并進(jìn)行兩兩比較,結(jié)果顯示,SII(AUC=0.908,95CI:0.860～0.957,P<0.001)診斷效能良好,優(yōu)于其他指標(biāo)(表3)。SII的最佳cut-off值為790.8,敏感度為0.895,特異度為0.852。

表1 兩組各項臨床指標(biāo)的比較

表2 上尿路結(jié)石術(shù)后膿毒血癥危險因素的單因素及多因素Logistic回歸分析

表3 各獨(dú)立危險因素及預(yù)測模型AUC值的比較

將以上5個獨(dú)立危險因素,通過R統(tǒng)計學(xué)軟件繪制輸尿管軟鏡碎石術(shù)后尿膿毒血癥的列線圖預(yù)測模型(圖1),C-index為0.982,提示該預(yù)測模型有高準(zhǔn)確度。采用Bootstrap的方法對數(shù)據(jù)集進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證并構(gòu)建校準(zhǔn)曲線(圖2)。通過將列線圖上各項獨(dú)立危險因素所對應(yīng)的分值相加,從而來預(yù)測術(shù)后尿膿毒血癥的發(fā)生率。校準(zhǔn)曲線顯示,實(shí)際預(yù)測概率曲線與理想預(yù)測概率曲線擬合度較好,提示預(yù)測模型校準(zhǔn)度較好。

圖1 輸尿管軟鏡碎石術(shù)后膿毒血癥發(fā)病風(fēng)險預(yù)測模型的列線圖

圖2 列線圖的校準(zhǔn)曲線

討論

輸尿管軟鏡碎石術(shù)廣泛用于直徑<2 cm的腎結(jié)石和輸尿管上段結(jié)石的微創(chuàng)治療,腔內(nèi)碎石技術(shù)的運(yùn)用降低了術(shù)后發(fā)熱的幾率[9-10]。上尿路結(jié)石術(shù)后膿毒血癥的發(fā)生率約為0.3%～5.92%[11-12]。本研究納入了329例輸尿管上段、腎結(jié)石病人,術(shù)后膿毒血癥發(fā)生率為5.8%,與既往文獻(xiàn)報道相近。

根據(jù)歐美地區(qū)流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù),膿毒血癥的發(fā)病率逐年上升,每年升高8.7%,死亡率高達(dá)20%～40%[4]。每延遲1小時給與抗菌藥物治療會使病人生存率平均減少7.6%[13]。尋找早期預(yù)警生物標(biāo)記物有助于早期發(fā)現(xiàn)膿毒血癥。

近年來,有關(guān)中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio,NLR)、紅細(xì)胞分布寬度與血小板比值(red cell distribution width to platelet ratio,RPR)與膿毒血癥的相關(guān)研究逐漸增加,證實(shí)升高的NLR、RPR可早期識別膿毒血癥且與病人預(yù)后相關(guān)[6,14-16]。Hu等[17]首次描述了SII,這是一種新的炎癥指數(shù),定義為血小板計數(shù)與中性粒細(xì)胞計數(shù)乘積除以淋巴細(xì)胞計數(shù)。他們發(fā)現(xiàn),SII是一個肝癌病人預(yù)后不良的指標(biāo)。此外,SII也影響了結(jié)直腸癌、胃癌和前列腺癌的預(yù)后[18-20]。相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn),SII與PCNL術(shù)后SIRS的發(fā)生相關(guān)[7]。

通過多元Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),手術(shù)時間、結(jié)石直徑、女性、SII、qSOFA是尿膿毒血癥的獨(dú)立危險因素。術(shù)前尿培養(yǎng)、糖尿病史、CRP與尿膿毒血癥的關(guān)聯(lián)較低。即使術(shù)前陰性尿培養(yǎng),腔內(nèi)碎石手術(shù)過程中釋放出的細(xì)菌成為術(shù)后尿膿毒血癥重要的傳染源。因此,術(shù)前無菌尿培養(yǎng)并不意味著結(jié)石培養(yǎng)和腎盂尿液培養(yǎng)是無菌的[21]。

既往研究表明,當(dāng)血糖水平持續(xù)超過7.7 mmol/L 時,病人的免疫功能受到抑制,降低機(jī)體對致病菌侵襲的抵抗力,同時尿糖陽性的尿液更易使細(xì)菌滋生,增加了尿膿毒血癥的發(fā)病風(fēng)險[22]。本研究未觀察到糖尿病對膿毒血的診斷價值,需后期進(jìn)一步研究。

CRP作為反映機(jī)體感染的指標(biāo),在臨床上應(yīng)用普遍。但是CRP對早期感染診斷價值有限,不能區(qū)分膿毒癥和局部感染,可能與早期炎癥因子達(dá)峰時間較長、特異性低有關(guān)[6]。

本研究發(fā)現(xiàn)結(jié)石直徑是尿膿毒血癥的獨(dú)立危險因素(OR=6.311,P<0.05)。結(jié)石直徑越大,越容易引起上尿路梗阻,增加腎盂黏膜損傷風(fēng)險,從而促使細(xì)菌與內(nèi)毒素進(jìn)入血液循環(huán),引起上尿路感染,同時延長了手術(shù)時間,進(jìn)一步造成毒素吸收增加,更容易引發(fā)膿毒血癥[23]。

本研究發(fā)現(xiàn),女性是輸尿管軟鏡碎石術(shù)后尿膿毒血癥發(fā)生的獨(dú)立危險因素之一。從解剖上看,女性尿道短而寬,鄰近肛門,更容易引起泌尿道感染甚至膿毒血癥。張園等[24]發(fā)現(xiàn),女性病人在輸尿管鏡碎石術(shù)后更容易發(fā)生膿毒血癥,其原因可能是由于女性病人發(fā)生尿路感染以及術(shù)前尿培養(yǎng)陽性比例高于男性。有研究報道,女性人群中磷酸鹽結(jié)石的比例較高,可能直接導(dǎo)致術(shù)后全身感染[25]。

蔡高平等[26]通過研究得出,手術(shù)時間是引起尿膿毒血癥的獨(dú)立危險因素(OR=2.872,P=0.008)。本次研究亦得出手術(shù)時間是輸尿管軟鏡術(shù)后誘發(fā)尿膿毒血癥的獨(dú)立危險因素。手術(shù)時間延長導(dǎo)致腎盂內(nèi)長時間的高壓,腎盂水吸收率高,細(xì)菌及內(nèi)毒素也相應(yīng)吸收增加,從而加大引起尿膿毒血癥的可能。

膿毒血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)起于1991年,定義為尿路感染出現(xiàn)臨床感染癥狀并且伴有SIRS[27]。在最新的膿毒血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)Sepsis-3中,SOFA評分取而代之,同時給出床邊篩查新指標(biāo),即qSOFA評分。與SOFA評分相比,qSOFA不需要任何實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù),且其對于膿毒血癥的診斷效能高于SIRS(AUC分別是0.66與0.64),可用于病房快速鑒別病人是否出現(xiàn)膿毒血癥[8]。

本研究單因素及多因素分析證實(shí),SII是尿膿毒血癥的獨(dú)立危險因素。機(jī)體受細(xì)菌感染時,骨髓內(nèi)儲備的成熟中性粒細(xì)胞,大量進(jìn)入循環(huán)血液,導(dǎo)致中性粒細(xì)胞數(shù)值升高,破壞器官實(shí)質(zhì)細(xì)胞,引發(fā)多器官功能衰竭[6]。外周血淋巴細(xì)胞減少常常預(yù)示菌血癥的出現(xiàn),淋巴細(xì)胞減少會使機(jī)體免疫功能紊亂,難以調(diào)控特異性免疫抵御感染,導(dǎo)致感染惡化[23]。膿毒癥病人體內(nèi)存在感染和炎性反應(yīng)失調(diào),可能對體內(nèi)鐵代謝和骨髓造血功能造成影響,不利于巨核細(xì)胞和紅細(xì)胞成熟,導(dǎo)致血小板減少,同時膿毒癥病人也可能存在彌漫性血管內(nèi)凝血和微血栓形成,導(dǎo)致血小板消耗增加,導(dǎo)致凝血功能障礙或加重,甚至多器官功能衰竭[15]。SII從這三個方面反映了宿主的綜合免疫狀態(tài),ROC曲線分析顯示,SII的AUC為0.908,較其他炎性指標(biāo)更精準(zhǔn)的預(yù)測膿毒血癥的發(fā)生概率。

綜上所述,手術(shù)時間、結(jié)石直徑、女性、SII、qSOFA是尿膿毒血癥的獨(dú)立危險因素。術(shù)前SII對于輸尿管軟鏡碎石術(shù)后尿膿毒血癥的發(fā)生的預(yù)測價值高于其他全身炎性指標(biāo)。聯(lián)合SII與qSOFA、結(jié)石直徑、手術(shù)時間、性別的預(yù)測模型,較單獨(dú)評價指標(biāo)均具有更好的預(yù)測價值,AUC高達(dá)0.964。但SII的真實(shí)臨床應(yīng)用有效性仍需要多中心、大樣本的臨床研究進(jìn)一步論證。