熊清源 熊艷

【摘要】 目的：探討卡左雙多巴輔助治療學(xué)齡期兒童屈光相關(guān)性弱視的效果，并分析對淚液中的血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、即刻早期基因轉(zhuǎn)錄因子（C-Fos）、環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）水平及兒童版斜弱視生活質(zhì)量量表（child intermittent exotropia questionnaire，Child-IXTQ）評分的影響。方法：選取2018年1月-2021年2月豐城市人民醫(yī)院收治的屈光相關(guān)性弱視的學(xué)齡期兒童92例（92眼），根據(jù)患兒治療方案分為研究組47例（47眼）和對照組45例（45眼）。對照組實(shí)施常規(guī)弱視綜合治療，研究組在對照組的基礎(chǔ)上口服卡左雙多巴，療程3個月。評價療效和視功能指標(biāo)，檢測淚液VEGF、C-Fos、CREB水平，測評Child-IXTQ。結(jié)果：治療后，研究組總有效率95.74%，高于對照組的80.00%（P<0.05）。研究組矯正視力高于對照組（P<0.05）。研究組對比敏感度高于對照組（P<0.05）。研究組立體視銳度低于對照組（P<0.05）。研究組輻輳功能得分、分開功能得分均高于對照組（P<0.05）。研究組淚液VEGF、C-Fos水平均低于對照組，淚液CREB水平均高于對照組（P<0.05）。研究組的Child-IXTQ心理社會維度得分、視覺功能維度得分及總分高于對照組（P<0.05）。結(jié)論：在常規(guī)弱視綜合治療的基礎(chǔ)上輔以卡左雙多巴，能夠提高學(xué)齡期兒童屈光相關(guān)性弱視的療效，改善視功能和生活質(zhì)量，機(jī)制可能與視覺發(fā)育相關(guān)因子VEGF、C-Fos、CREB表達(dá)調(diào)控有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】 弱視 屈光參差 屈光不正 卡左雙多巴 兒童版斜弱視生活質(zhì)量量表

[Abstract] Objective： To investigate the curative effect of Carbidopa and Levodopa Sustained-release Tablets in adjuvant treatment of school-age children with refractive-related amblyopia， and to analyze the effect on tear vascular endothelial growth factor （VEGF）， immediate early gene transcription factor （C-Fos） and cAMP-response element binding protein （CREB） levels， and child intermittent exotropia questionnaire （Child-IXTQ） score. Method： A total of 92 school-age children （92 eyes） with refractive-related amblyopia admitted to Fengcheng People's Hospital from January 2018 to February 2021 were selected. According to the treatment plan of the children， they were divided into 47 cases （47 eyes） in the study group and 45 cases （45 eyes） in the control group. The control group received routine amblyopia comprehensive treatment， while the children in the study group took Carbidopa and Levodopa Sustained-release Tablets orally for 3 months on the basis of the control group. The curative effect and visual function indicators were evaluated， the level of VEGF， C-Fos， CREB in tears were detected， and the Child-IXTQ was evaluated. Result： After treatment， the total effective rate in the study group was 95.74%， which was higher than 80.00% in the control group （P<0.05）. The corrected visual acuity and contrast sensitivity of the study group were higher than those of the control group （P<0.05）. The stereoacuity of the study group was lower than that of the control group （P<0.05）. The stereoscopic acuity of the study group was lower than that of the control group （P<0.05）. The scores of convergence function and separation function of the study group were higher than those of the control group （P<0.05）. The tear VEGF and C-Fos levels of the study group were lower than those of the control group， and the tear CREB level was higher than that of the control group （P<0.05）. The scores of psychosocial dimension， visual function and the total score of Child-IXTQ of the study group were higher than those of the control group （P<0.05）. Conclusion： On the basis of conventional comprehensive treatment for amblyopia， adjuvant treatment with Carbidopa and Levodopa Sustained-release Tablets can improve the curative effect on school-age children with refractive-related amblyopia， improve their visual function and quality of life. The mechanism may be related to regulating the expression of visual development related factors VEGF， C-Fos and CREB.

[Key words] Amblyopia Anisometropia Refractive error Carbidopa and Levodopa Sustained-release Tablets Child intermittent exotropia questionnaire

First-author's address： Fengcheng People's Hospital， Jiangxi Province， Fengcheng 331100， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.14.008

弱視是常見的小兒眼病，患兒不僅存在矯正視力低下而且還表現(xiàn)為雙眼單視功能障礙，嚴(yán)重影響小兒的視功能和生活質(zhì)量，影響今后的學(xué)習(xí)與就業(yè)。小兒弱視必須及早發(fā)現(xiàn)、及早干預(yù)，否則導(dǎo)致小兒終身視力低下。弱視的最佳治療時期為2～6歲，此期為小兒視覺敏感期，采取常規(guī)弱視綜合治療訓(xùn)練黃斑固視和融合功能，可以達(dá)到兩眼視功能最佳的恢復(fù)效果，而8歲以上患兒治療較為困難[1-2]。對于學(xué)齡期就診的兒童，臨床上推薦服用多巴胺類藥物左旋多巴輔助治療[3-4]。多巴胺為重要的中樞神經(jīng)遞質(zhì)，是治療弱視的一線藥物，藥理機(jī)制可能與調(diào)節(jié)視覺發(fā)育相關(guān)因子有關(guān)[5]。不過左旋多巴不良反應(yīng)較重，患兒耐受性差，近年來研發(fā)的卡左雙多巴為左旋多巴與卡比多巴的4︰1復(fù)合劑，具有協(xié)同作用并降低不良反應(yīng)[6-7]。本研究探討卡左雙多巴輔助治療學(xué)齡期兒童屈光相關(guān)性弱視的療效，應(yīng)用兒童版斜弱視生活質(zhì)量量表（child intermittent exotropia questionnaire，Child-IXTQ）評估對生活質(zhì)量的影響，并從視覺發(fā)育相關(guān)因子血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、即刻早期基因轉(zhuǎn)錄因子（C-Fos）、環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）的角度分析可能的作用機(jī)制，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為回顧性研究。選取2018年1月-2021年2月豐城市人民醫(yī)院收治的屈光相關(guān)性弱視的學(xué)齡期兒童92例（92眼）。屈光相關(guān)性包括屈光參差（即兩眼屈光度相差球鏡≥1.5 D或柱鏡≥1.0 D）、屈光不正近視、遠(yuǎn)視、散光。弱視程度分為輕度弱視（矯正視力0.8～0.6）、中度弱視（矯正視力0.5～0.2）、重度弱視（矯正視力≤0.1）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合弱視的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，單眼屈光相關(guān)性弱視；（2）年齡6～12歲；（3）愿意配合研究和隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并顯性斜視、復(fù)視、眼球運(yùn)動障礙；（2）眼部有器質(zhì)性病變；（3）先天性弱視；（4）有心臟病史、精神疾病、癲癇史、哮喘、肝腎功能不全等；（5）左旋多巴或卡比多巴禁忌證；（6）近3個月內(nèi)參與其他臨床研究。根據(jù)患兒治療方案分為研究組47例（47眼）和對照組45例（45眼）。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患兒家長知情同意。

1.2 方法 對照組患兒實(shí)施常規(guī)弱視綜合治療，包括：（1）穿針串珠訓(xùn)練，患兒戴矯正眼鏡后，使用紅線穿針、串珠，每次訓(xùn)練穿300根針或者串300粒珠子。（2）紅光閃爍刺激法，患兒戴矯正眼鏡后，用弱視眼觀察視覺刺激儀器中的閃爍性紅光，15 min/次，2次/d。（3）遮蓋療法，患兒戴矯正眼鏡后，用黑布遮眼罩遮住健側(cè)眼鏡片，迫使弱視眼看物。在此基礎(chǔ)上，研究組口服卡左雙多巴緩釋片（商品名：息寧，生產(chǎn)廠家：杭州默沙東制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20160034，規(guī)格：每片含50 mg卡比多巴+200 mg左旋多巴）。本品可半片服用。每天的總劑量可分2～3次服用。給藥劑量：每千克兒童每天的給藥劑量為2.5 mg卡比多巴和10 mg左旋多巴。20～29 kg的兒童每次服用半片，2次/d。30～39 kg兒童每次服用半片，3次/d。≥40 kg兒童每次服用1整片，2次/d。飯后口服，療程3個月。給藥劑量寧少勿多，后續(xù)根據(jù)患兒的耐受情況調(diào)整，如果患兒可以耐受、效果有提升的空間，每日酌情增加半片的劑量。如果不良反應(yīng)太多、患兒不能耐受，每日酌情減少半片的劑量。有條件可進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，血藥濃度過低的每日酌情增加半片的劑量，血藥濃度過高的每日酌情減少半片的劑量。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn) （1）療效，治療后，應(yīng)用國際標(biāo)準(zhǔn)視力表測量患兒弱視眼的視力[9]，痊愈：弱視眼矯正視力≥0.9；顯效：弱視眼矯正視力提高≥2行；有效：弱視眼矯正視力提高1行；無效：弱視眼矯正視力無改變。總有效率=（痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）視功能指標(biāo)：分別于治療前、治療后檢查患兒弱視眼的矯正視力、對比敏感度、立體視銳度、輻輳功能得分、分開功能得分。對比敏感度測試燈箱檢查，分別在3 c/d、6 c/d、12 c/d、18 c/d頻率的亮環(huán)境下檢查。立體視銳度采用Titmus立體視覺圖檢查并評分，≤60 s為正常。使用同視機(jī)檢查輻輳功能和分開功能。（3）淚液VEGF、C-Fos、CREB水平：分別于治療前、治療后采集淚液標(biāo)本，向弱視眼結(jié)膜囊滴加1 mL生理鹽水，使淚液與生理鹽水融合，使用毛細(xì)玻璃吸管吸收淚液5 mL。檢測淚液VEGF、C-Fos、CREB水平，采用雙抗體夾心法，試劑盒購自上海晶抗生物工程有限公司，檢測儀器為邁瑞公司BS-200全自動生化分析儀。（4）生活質(zhì)量：分別于治療前、治療后采用兒童版斜弱視生活質(zhì)量量表（Child-IXTQ）測評，中文版問卷包括2個維度，心理社會維度8項(xiàng)條目，視覺功能維度4項(xiàng)條目，共12項(xiàng)條目，每項(xiàng)評分1～5分，總分范圍12～60分，得分越高斜弱視生活質(zhì)量越好。量表的Cronbach's α系數(shù)為0.848，重測信度為0.913，內(nèi)容效度為0.930，信效度良好[10]。（5）不良反應(yīng)：治療期間密切觀察不良反應(yīng)，如神經(jīng)精神系統(tǒng)異常、肝腎功能異常、心血管系統(tǒng)異常等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 22.0軟件處理所得數(shù)據(jù)。計(jì)量資料滿足正態(tài)分布，以（x±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，同組治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)；等級資料采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組療效比較 研究組總有效率95.74%，高于對照組的80.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=5.414，P=0.020），見表2。

2.3 兩組治療前后的視功能指標(biāo)比較 兩組治療前的矯正視力、對比敏感度、立體視銳度、輻輳功能得分、分開功能得分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組的矯正視力均明顯提高，且研究組治療后的矯正視力高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組在3 c/d、6 c/d、12 c/d、18 c/d的對比敏感度均明顯提高，且研究組治療后的對比敏感度均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組的立體視銳度均明顯下降，且研究組治療后的立體視銳度低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組的輻輳功能得分、分開功能得分均明顯提高，且研究組治療后的輻輳功能得分、分開功能得分均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組治療前后的淚液VEGF、C-Fos、CREB水平比較 兩組治療前的淚液VEGF、C-Fos、CREB水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，研究組的淚液VEGF、C-Fos水平均低于對照組，淚液CREB水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.5 兩組治療前后的Child-IXTQ評分比較 兩組治療前的Child-IXTQ心理社會維度得分、視覺功能維度得分及總分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組的Child-IXTQ心理社會維度得分、視覺功能維度得分及總分均明顯提高，且研究組均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

2.6 不良反應(yīng) 治療期間，所有患兒均未發(fā)生神經(jīng)精神系統(tǒng)異常、肝腎功能異常、心血管系統(tǒng)異常等不良反應(yīng)。

3 討論

嬰幼兒期為小兒視覺發(fā)育的關(guān)鍵時期，當(dāng)由于各種原因引起視覺中樞接受視刺激不足，極易導(dǎo)致視功能發(fā)育不穩(wěn)定，造成視功能減退及單視功能障礙[11]。因此兒童既容易發(fā)生弱視也容易恢復(fù)正常，通過基礎(chǔ)治療即可改善，年齡越小治療效果越好。由于兒童用藥特殊，有關(guān)弱視的藥物治療方案仍處于探索階段。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組總有效率95.74%，高于對照組的80.00%；研究組的矯正視力高于對照組；在各種視功能上，研究組的對比敏感度高于對照組，立體視銳度低于對照組，輻輳功能得分、分開功能得分高于對照組。上述說明輔以卡左雙多巴治療顯著提高臨床效果、有效提高視力、改善視功能。謝圣超[12]研究也表示，左旋多巴聯(lián)合卡比多巴提高弱視的治療效果和生活質(zhì)量。有調(diào)查發(fā)現(xiàn)，弱視患兒常存在社交不良、孤獨(dú)、自尊心下降等多種心理問題，生活質(zhì)量嚴(yán)重降低[13-14]。本研究通過Child-IXTQ測評對弱視患兒生活質(zhì)量的影響，可以發(fā)現(xiàn)研究組患兒的Child-IXTQ評分高于對照組，說明輔以卡左雙多巴治療有助于改善弱視患兒的生活質(zhì)量，減輕弱視對日常生活、學(xué)習(xí)、社交的不利影響。

左旋多巴治療大齡兒童及難治性弱視可提高療效、改善視功能，但不良反應(yīng)較多。如何降低不良反應(yīng)并提高患兒的治療依從性成為臨床亟待解決的問題。新型藥物卡左雙多巴的研發(fā)帶來的新的契機(jī)。本研究結(jié)果顯示，研究組的淚液VEGF、C-Fos水平低于對照組，淚液CREB水平高于對照組，說明卡左雙多巴在分子層面上通過調(diào)控VEGF、C-Fos、CREB表達(dá)來影響視覺發(fā)育。分析原因：卡左雙多巴包含4︰1比例的左旋多巴與卡比多巴。從藥物機(jī)制分析，左旋多巴屬于多巴胺的前體物質(zhì)，但由于血腦屏障的存在，只有部分的左旋多巴通過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)換為多巴胺發(fā)揮藥效，多巴胺作為神經(jīng)遞質(zhì)，可以促進(jìn)視網(wǎng)膜細(xì)胞發(fā)育，從而改善屈光不正導(dǎo)致的對比敏感度下降、立體視功能退化，糾正視覺和色覺的發(fā)育不良，提高弱視治療效果[15-16]。另一部分的左旋多巴仍停留于外周系統(tǒng)，引起相關(guān)不良反應(yīng)。卡比多巴是一種外周性的脫羧酶抑制劑，與左旋多巴聯(lián)合使用僅抑制外周系統(tǒng)的多巴脫羧酶的活性，減少外周系統(tǒng)中的多巴胺含量，從而減輕不良反應(yīng)[17-18]。近年來發(fā)現(xiàn)弱視的形成發(fā)展可能與視覺發(fā)育相關(guān)因子VEGF、C-Fos、CREB表達(dá)有關(guān)，VEGF、C-Fos、CREB在視網(wǎng)膜細(xì)胞及視皮質(zhì)神經(jīng)元的視覺可塑性中具有重要意義，VEGF、C-Fos水平增加起到抑制效應(yīng)，而CREB作為環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白表達(dá)于視網(wǎng)膜中，提高視皮質(zhì)神經(jīng)元的興奮性[19]。

綜上所述，在常規(guī)弱視綜合治療的基礎(chǔ)上輔以卡左雙多巴，能夠提高學(xué)齡期兒童屈光相關(guān)性弱視的療效，改善視功能和生活質(zhì)量，機(jī)制可能與視覺發(fā)育相關(guān)因子VEGF、C-Fos、CREB表達(dá)調(diào)控有關(guān)。

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（收稿日期：2022-11-30） （本文編輯：何玉勤）