范俊瑾,樊改榮,孫偉

肺癌分為小細胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)與非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)兩大類,其中NSCLC約占80%[1]。納武利尤單抗是我國批準(zhǔn)注冊的首個以程序性死亡受體-1(PD-1)為靶點的單抗藥物,作為一種PD-1/配體程序性死亡受體配體-1(PD-L1)抑制劑,適用于治療接受含鉑類方案治療期間或之后出現(xiàn)疾病進展且腫瘤PD-L1表達陽性(表達PD-L1的腫瘤細胞≥1%)的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌(SCCHN)患者,臨床應(yīng)用中取得顯著效果[2-3]。近年來,中醫(yī)藥在惡性腫瘤治療方面表現(xiàn)出突出成效。紅豆杉膠囊是近年臨床應(yīng)用較為廣泛的純中藥制劑,由紅豆杉樹皮、甘草、紅參組成,具有祛邪散結(jié)之功效[4]。鑒于此,本研究采取中西醫(yī)結(jié)合,在免疫治療基礎(chǔ)上加用紅豆杉膠囊,以期對晚期NSCLC患者的優(yōu)化治療提供科學(xué)依據(jù),報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年1月—2021年2月陽泉市第三人民醫(yī)院血液腫瘤科NSCLC患者102例,納入標(biāo)準(zhǔn):年齡>18歲,<70歲,均經(jīng)病理學(xué)診斷為晚期NSCLC(Ⅲb期、Ⅳ期),且預(yù)計生存期≥6個月。排除標(biāo)準(zhǔn):合并其他惡性腫瘤者,相關(guān)藥物過敏史者,未完成治療方案者,合并心肝腎等嚴(yán)重器質(zhì)性疾病者。102例患者以隨機數(shù)字表法分為觀察組、對照組各51例。2組一般臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過,全部患者知情同意并簽署知情同意書。

表1 2組NSCLC患者臨床資料比較

1.2 治療方法 2組患者均采取TC化療方案, 紫杉醇75 mg/m2+0.9%氯化鈉250 ml靜脈滴注,第1 d;卡鉑根據(jù)AUCS計算用量(AUC=5),與5%葡萄糖注射液500 ml混合稀釋后靜脈滴注,第1 d,21 d為1個化療周期,共3個周期。同時在應(yīng)用紫杉醇前均給予西咪替丁、塞米松進行預(yù)處理。對照組在此基礎(chǔ)上給予納武利尤單抗(百時美施貴寶生產(chǎn),規(guī)格4 ml:40 mg)200 mg靜脈滴注,2周1次,根據(jù)PD-L1陽性表達調(diào)整用量,連續(xù)治療8周,共4次。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用復(fù)方紅豆杉膠囊(重慶賽諾生物藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))0.6 g口服,3次/d,共治療8周。

1.3 觀察指標(biāo)與方法

1.3.1 實驗室指標(biāo)檢測:分別于治療前及治療6周、8周后采集患者空腹肘靜脈血5 ml,加入無抗凝劑的無菌試管中,3 000 r/min離心10 min,取血清-20℃保存。癌胚抗原(CEA)應(yīng)用全自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特公司生產(chǎn),型號DXI800)及其配套試劑測;糖類抗原-125(CA125)、細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)等腫瘤標(biāo)志物采用電化學(xué)發(fā)光全自動分析儀及配套試劑進行測定;免疫功能指標(biāo)(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)采用流式細胞儀(美國BD 公司生產(chǎn),FASCCalibur 型)檢測,血清LDH采用全自動生化分析儀(日立公司生產(chǎn),7600型)檢測;檢測中性數(shù)細胞(N)和淋巴細胞(L)水平并計算NLR。所有操作過程嚴(yán)格遵循試劑操作說明書進行。

1.3.2 功能狀態(tài)評價:分別于治療前及治療6周、8周后采用Karnofsky功能狀態(tài)評分(Karnofsky Performance Scale,KPS)量表評估患者功能狀態(tài),包含兩個部分,即體力狀況、功能狀況,分值0～100分,評分越高,提示受試者生活質(zhì)量越好;

1.3.3 不良反應(yīng)觀測:治療期間觀察2組患者治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況,并進行記錄及分析比較。

1.4 臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn) 采用實體瘤評價標(biāo)準(zhǔn)RECIST1.1行近期療效評價[5],完全緩解(CR):病灶完全消失,維持≥4周;部分緩解(PR):病灶最大直徑與最大垂直橫徑乘積縮小≥50%,維持>4周,未出現(xiàn)新病灶;穩(wěn)定(SD):病灶最大直徑與最大垂直橫徑乘積縮小<50%,或增大≤25%,維持>4周,且無新發(fā)病灶;進展(DP):出現(xiàn)新病灶,或至少1個病灶最大直徑與最大垂直橫徑乘積增大>25%。疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定)/總例數(shù)×100%,總有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者臨床療效比較 治療8周后,2組總有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);但觀察組疾病控制率較對照組顯著升高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 2組NSCLC患者臨床療效比較 [例(%)]

2.2 2組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療前2組血清CEA、CA125、CYFRA21-1水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療6周、8周后2組上述血清指標(biāo)水平均較本組治療前降低(P<0.05),且觀察組各時點均低于對照組(P<0.01),見表3。

表3 2組NSCLC患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.3 2組患者血清免疫功能指標(biāo)水平比較 治療前2組免疫功能指標(biāo)比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療6周、8周后2組上述各指標(biāo)水平較治療前下降,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01);而觀察組治療6周、8周后血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較對照組升高(P<0.01),見表4。

表4 2組NSCLC患者治療前后血清免疫功能指標(biāo)水平比較

2.4 2組患者血清LDH、NLR水平比較 治療前2組血清LDH、NLR水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療6周、8周后2組上述各指標(biāo)水平均較治療前降低(P<0.01),且觀察組均低于對照組(P<0.01或P<0.05),見表5。

表5 2組NSCLC患者治療前后血清LDH、NLR水平比較

2.5 2組患者KPS評分比較 與治療前比較,2組治療6周、8周后KPS評分均顯著提高(P<0.01),且觀察組均高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),見表6。

表6 2組NSCLC患者治療前后KPS評分比較分)

2.6 不良反應(yīng)比較 2組治療期間貧血、便秘、皮疹發(fā)生率相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);觀察組血小板減少、乏力、惡心嘔吐、食欲下降發(fā)生率較對照組降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表7。

表7 2組NSCLC患者不良反應(yīng)比較 [例(%)]

3 討 論

納武利尤單抗是由美國百時美施貴寶公司研發(fā)的抗PD-1受體的全人源單克隆抗體,獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn),用于治療既往接受過2種或2種以上的全身性治療方案的晚期或復(fù)發(fā)性胃/胃食管連接部腺癌患者,是中國首個用于晚期胃癌治療的免疫腫瘤藥物[6]。近年來,納武利尤單抗作為免疫制劑逐漸應(yīng)用于臨床肺癌的治療,可有效抑制腫瘤生長,提高生存率,取得顯著顯效[7-8]。

紅豆杉膠囊作為抗腫瘤藥物于1998年獲批上市,其有效成分紅豆杉富含紫杉醇,具有化瘀、祛痰、散結(jié)、解毒之效,對肺癌、卵巢癌及乳腺癌等腫瘤均有顯著作用[9]。紅參可益氣、補血,甘草可益氣扶正,含有豐富的人參皂苷,可誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡,阻滯其生長,對腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移具有重要抑制作用[10-11]。諸藥聯(lián)合以達標(biāo)本兼治、扶正祛邪的目的[12]。大量研究顯示,在乳腺癌、肺癌、食管癌等治療中,紅豆杉膠囊表現(xiàn)出良好的安全性及有效性[13-14]。目前,紅豆杉膠囊已批準(zhǔn)應(yīng)用于中晚期肺癌化療的輔助治療,因此,本研究在納武利尤單抗治療基礎(chǔ)上加用紅豆杉膠囊,結(jié)果顯示,治療8周后,觀察組疾病控制率高達70.59%,遠高于對照組的50.98%,可見紅豆杉膠囊的輔助治療能顯著提高療效。為進一步明確療效,本研究對血清腫瘤標(biāo)志物進行動態(tài)監(jiān)測,結(jié)果顯示,觀察組治療6周、8周后血清CEA、CA125、CYFRA21-1水平均低于對照組(P<0.01)。CEA、CA125是臨床應(yīng)用較為廣泛的腫瘤標(biāo)志物,可反映多種腫瘤的存在及發(fā)展趨勢。諸多研究表明,NSCLC患者血清CEA、CA125水平明顯高于普通肺病患者和健康人群,且其水平隨腫瘤負荷增加而遞增,其作為NSCLC的標(biāo)志物,對疾病診斷和預(yù)后評估具有重要參考價值[15-16]。CYFRA21-1是廣泛分布于肺部上皮細胞中的中間絲蛋白家族之一,在NSCLC發(fā)病過程中,肺部上皮細胞大量死亡而促進角蛋白加速降解,導(dǎo)致CYFRA21-1釋放入血,因此對其進行檢測能準(zhǔn)確反映出肺癌的發(fā)病和進展情況[17-19]。近年來,研究證實,腫瘤發(fā)病機制與免疫狀態(tài)密切相關(guān)[20-22],正常條件下,個體免疫受T細胞亞群相互作用的影響,當(dāng)免疫受損時,T細胞亞群數(shù)量及其功能會異常變化,致使癌細胞產(chǎn)生免疫攻擊逃避,利于腫瘤細胞的生長、分化和增殖[23]。本研究顯示,治療后觀察組免疫指標(biāo)水平均高于對照組,提示紅豆杉膠囊的輔助治療不僅具有抗腫瘤作用,還可調(diào)節(jié)T細胞亞群,修復(fù)機體免疫功能,增強機體抗腫瘤能力。

LDH是一種糖酵解酶,多存在于惡性病變組織,機體罹患腫瘤時LDH含量劇增。NLR是近年所發(fā)現(xiàn)的新的炎性反應(yīng)指標(biāo),結(jié)合了炎性狀態(tài)時血小板和淋巴細胞兩者的變化趨勢,主要用來反映肺腺癌患者系統(tǒng)性炎性反應(yīng)程度[24]。同時有研究證實,NLR是肺腺癌發(fā)生的獨立危險因素[25]。本研究結(jié)果顯示,觀察組治療6周、治療8周后血清LDH、NLR水平均顯著低于對照組(P<0.01)。張奉海等[26]研究顯示,紫杉醇、人參皂苷共同可發(fā)揮對負荷瘤鼠腫瘤生長的強效抑制作用,降低紫杉醇肝毒性。此外,紅豆杉膠囊中的甘草富含甘草次酸,能對腫瘤細胞侵襲產(chǎn)生抑制作用,同時可誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡,阻礙細胞分化,進而發(fā)揮抗腫瘤作用,結(jié)合紅豆杉、紅參,三者協(xié)同,達到抑制腫瘤生長的目的,這對控制腫瘤進展、改善機體狀態(tài)具有積極意義。本研究結(jié)果表明,治療8周后觀察組KPS評分明顯高于對照組,不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組(P<0.05),表明紅豆杉膠囊的輔助治療能大補元氣、益氣固脫,促進患者體力恢復(fù);同時可有效降低其他治療藥物的不良反應(yīng),對減輕機體胃腸道反應(yīng)具有重要作用。

綜上所述,PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合紅豆杉膠囊可有效控制病情進展,增強機體免疫功能,改善功能狀態(tài),調(diào)節(jié)LDH、NLR水平,在晚期NSCLC患者治療中取得顯著效果。但本研究樣本量小,周期短,今后有待大樣本、多中心試驗以進一步驗證紅豆杉膠囊在晚期NSCLC患者輔助治療中的臨床療效。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

范俊瑾:設(shè)計研究方案,實施研究過程,論文撰寫;樊改榮:設(shè)計研究思路,分析試驗數(shù)據(jù),論文審核;孫偉:實施研究過程,論文修改,進行統(tǒng)計學(xué)分析