李俊成綜述 曹紅娣,駱靜,楊俊偉審校

在我國(guó),終末期腎臟病的發(fā)病率為(100～500)/100萬,這部分患者并發(fā)癥多,治療費(fèi)用高,形成了重要的公共衛(wèi)生問題[1]。腎移植是目前治療終末期腎臟病的首選方法,相較于血液透析和腹膜透析,它能給患者提供更長(zhǎng)的預(yù)期壽命和更好的生活質(zhì)量[2]。在腎移植開展的早期,急性排斥反應(yīng)是腎移植患者的嚴(yán)重并發(fā)癥。在三聯(lián)抗排異治療成為腎移植后一線治療的時(shí)代,急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率已大大降低,移植物的長(zhǎng)期存活成為了擺在移植醫(yī)生面前的又一大挑戰(zhàn)。目前公民心臟死亡后供腎的10年存活期仍為50%左右,其中慢性排斥反應(yīng)和原發(fā)病復(fù)發(fā)是導(dǎo)致移植腎失功的主要原因[3]。

腎穿刺活檢是診斷及評(píng)估移植腎狀態(tài)的金標(biāo)準(zhǔn),但屬于有創(chuàng)性檢查,難以進(jìn)行重復(fù)活檢,動(dòng)態(tài)觀察疾病進(jìn)展。此外,還存在著取樣誤差的問題。而臨床常用的評(píng)估移植腎的指標(biāo)主要包括血肌酐、尿蛋白定量及定性分析、移植腎超聲等,然而當(dāng)上述指標(biāo)出現(xiàn)異常時(shí),移植腎往往已經(jīng)出現(xiàn)了不可逆的損傷。因此,尋找早期具有較高敏感度和特異度的評(píng)估移植腎功能的無創(chuàng)性監(jiān)測(cè)手段,一直是腎移植領(lǐng)域重點(diǎn)關(guān)注的研究方向。

功能磁共振成像是一項(xiàng)新興的影像學(xué)技術(shù),通過彌散成像、血氧依賴成像(blood oxygen level dependent imaging,BOLD)、動(dòng)脈自旋標(biāo)記成像(arterial spin labeling,ASL)等多序列掃描,可以獲得形態(tài)學(xué)及功能學(xué)的信息,相較于傳統(tǒng)影像學(xué),其擁有著可數(shù)據(jù)化分析的優(yōu)勢(shì)[4]。在對(duì)慢性腎臟病患者的研究中,功能磁共振顯示出了令人滿意的結(jié)果,它不僅能無創(chuàng)地監(jiān)測(cè)CKD患者腎臟的纖維化程度,還能對(duì)患者腎功能下降的速度進(jìn)行預(yù)測(cè)。近些年多參數(shù)功能磁共振(functional magnetic resonance imaging,fMR)在移植腎領(lǐng)域的應(yīng)用同樣有著顯著的成果。文章將著重討論如何利用功能磁共振技術(shù)對(duì)同種異體移植腎功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

1 彌散磁共振成像

彌散磁共振成像可以衡量水分子在體內(nèi)的運(yùn)動(dòng)。在自由介質(zhì)中,水分子的運(yùn)動(dòng)呈布朗運(yùn)動(dòng),遵循高斯分布,而在生物體內(nèi),水分子可呈直線運(yùn)動(dòng)(如血液、尿液)和細(xì)胞內(nèi)外的無意運(yùn)動(dòng)。通過彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging,DWI)的方法可以描述水分子在體內(nèi)運(yùn)動(dòng)模式,從而反映出組織的微觀結(jié)構(gòu)。這種加權(quán)值用b值來表示,b值越高對(duì)水分子的運(yùn)動(dòng)變化越敏感。最常用于DWI序列分析的參數(shù)是表觀彌散系數(shù)(apparent dispersion coefficient,ADC),它同時(shí)包含了水分子直線運(yùn)動(dòng)和自由運(yùn)動(dòng)的量化值。而通過多b值及體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)成像(intra-voxel incoherent motion,IVIM)的方法可以分別描述出彌散和灌注的量化值,分別以slow ADC和fast ADC表示[5-6]。在慢性排斥反應(yīng)中,小管萎縮和腎間質(zhì)纖維化是其主要病理表現(xiàn),在纖維化的腎組織中,細(xì)胞外水的彌散會(huì)被纖維結(jié)締組織所限制,同時(shí)微血管的數(shù)量減少導(dǎo)致組織灌注減少[7],因此,彌散磁共振成像可以反映慢性排斥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展。一些大型前瞻性研究已經(jīng)驗(yàn)證了這一假設(shè),Wang等[8]報(bào)道在104例移植后行腎活檢的患者中,表觀彌散系數(shù)與腎間質(zhì)纖維化比例呈顯著相關(guān)性,此外,ADC區(qū)分腎間質(zhì)纖維化比例大于50%的患者的敏感度和特異度分別為86%和72%。此外,近些年在DWI基礎(chǔ)上開發(fā)出的新技術(shù),彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)以及彌散峰度成像(diffusion kurtosis imaging,DKI)還可以提供水分子在體內(nèi)運(yùn)動(dòng)方向性的信息,其參數(shù)彌散各向異性(FA)及平均峰度(MK)能反映水分子在不同軸向上的運(yùn)動(dòng)情況,反映了組織結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性。Fan等[9]報(bào)道在腎移植后早期,即使功能穩(wěn)定,腎髓質(zhì)ADC和皮質(zhì)FA較健康腎臟同樣存在差異,當(dāng)出現(xiàn)移植物功能障礙時(shí),皮質(zhì)ADC、髓質(zhì)ADC和FA隨同種異體移植功能下降而下降。Zheng等[10]報(bào)道DKI序列在慢性移植腎功能障礙患者中的應(yīng)用,隨著腎功能的下降MK隨之升高,當(dāng)以0.491為臨界值時(shí),MK診斷移植物慢性功能障礙的敏感度為0.87,特異度為1.00,同時(shí)其與腎間質(zhì)纖維化呈正相關(guān)。

盡管上述研究論證了ADC、fast ADC值與移植腎的功能及移植腎纖維化相關(guān),但這些參數(shù)并不是在所有情況下均能很好地反映組織灌注的關(guān)系。目前認(rèn)為,在患者病情進(jìn)展的過程中,很多因素都會(huì)影響ADC的測(cè)量,如RASS抑制劑、利尿劑的使用。而且與其他組織不同,在腎臟中存在著除血流之外的第二套液體流動(dòng)體系,即尿液。當(dāng)存在著影響尿流動(dòng)力學(xué)的因素時(shí)同樣會(huì)影響灌注參數(shù)測(cè)量[11]。但是,從總體上看,管周微血管數(shù)量減少是導(dǎo)致移植腎慢性功能障礙的因素之一,因此在全腎范圍內(nèi)測(cè)量ADC的平均值變化可以預(yù)測(cè)慢性移植腎功能障礙。

2 血氧水平依賴成像(BOLD)

缺氧是慢性移植物功能障礙進(jìn)展的主要因素之一。腎組織氧和狀態(tài)的評(píng)估對(duì)預(yù)測(cè)移植物功能障礙有著重要意義[12]。血氧水平依賴成像是目前唯一能無創(chuàng)地測(cè)量組織氧和水平的方法。它將血液中的去氧血紅蛋白作為內(nèi)源性造影劑,通過逐個(gè)體素測(cè)量腎組織去氧血紅蛋白水平來反映組織氧和狀態(tài)。去氧血紅蛋白具有順磁性,在圖像上,去氧血紅蛋白濃度增加表現(xiàn)為T2信號(hào)降低。BOLD的測(cè)量結(jié)果是R2*值,它與組織局部氧合呈反比[13]。許多研究表明,在功能正常的腎臟中,髓質(zhì)R2*高于皮質(zhì)R2*,可能反映了從皮質(zhì)到內(nèi)髓的氧氣梯度,BOLD MR可以靈敏地監(jiān)測(cè)生理或藥物所調(diào)節(jié)的腎臟氧合的變化[14-17]。

血氧水平依賴成像于2005年首次應(yīng)用于移植腎的評(píng)估,在該研究中,與功能正常的移植腎和急性腎小管壞死 (ATN)相比,急性排斥組的髓質(zhì)R2*值較低,而ATN的皮質(zhì)R2*值則高于其他組[18],研究證實(shí)了BOLD成像在腎移植領(lǐng)域應(yīng)用的可行性。隨后的幾項(xiàng)研究進(jìn)一步證實(shí)了這該結(jié)果,并且提出髓質(zhì)與皮質(zhì)R2* 的比值作為區(qū)分這些疾病狀態(tài)的標(biāo)志物[15,19-21]。然而,在慢性移植物功能障礙患者中,BOLD的結(jié)果并不一致。Wang等[8]報(bào)道相較于功能正常的腎移植患者,在慢性移植物功能障礙患者中R2*值較高[17.8(16.5,20.1)Hz vs.15.6(15.1,16.8)Hz,P<0.001]。腎穿刺病理提示,纖維化程度越高,R2*值越高。Seif等[22]證實(shí),在1年的隨訪期內(nèi),穩(wěn)定的同種異體移植物R2*值與同種異體移植物功能的穩(wěn)定性有關(guān)。然而,Park等[20]報(bào)道,BOLD在描述移植腎功能障礙的原因方面是有限的。Djamali等[23]進(jìn)一步評(píng)估了移植腎的腎內(nèi)氧合水平,發(fā)現(xiàn)與健康志愿者比較,慢性移植物損傷患者的髓質(zhì)和皮質(zhì)R2*水平降低。推測(cè)可能與慢性移植物損傷中氧攝取和消耗的減少導(dǎo)致氧的生物利用度增加有關(guān)。

BOLD-MR的結(jié)果受許多因素的影響,如血紅蛋白、腎血流量、組織對(duì)氧的彌散能力等,這在一定程度上解釋了上述研究結(jié)果的不一致性[24]。此外,通過BOLD評(píng)估組織氧合的前提條件是血液和組織氧交換處于緊密平衡狀態(tài),而在病理狀態(tài)下,瘢痕組織和正常組織相比氧的彌散能力下降,組織與血液的氧平衡處于較低的水平,毛細(xì)血管中的去氧血紅蛋白量較正常組織更低,BOLD顯示低R2*值,但實(shí)際上組織處于缺氧狀態(tài)。另一方面,部分研究設(shè)置的對(duì)照組選擇的是健康志愿者,然而已有研究顯示,與健康志愿者相比,功能穩(wěn)定的移植腎R2*值較低,這種差異的存在可能會(huì)影響試驗(yàn)結(jié)果[14]。因此,在設(shè)置對(duì)照組時(shí)最好選擇親體移植的供者或移植腎功能穩(wěn)定的患者。綜上所述,對(duì)BOLD在腎移植領(lǐng)域應(yīng)用仍有待進(jìn)一步研究,且需要制定標(biāo)準(zhǔn)的檢查流程。

3 動(dòng)脈自旋標(biāo)記成像(ASL)

血流灌注在慢性移植腎功能障礙的評(píng)估中十分重要。盡管使用釓造影劑的動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MR可以較準(zhǔn)確地評(píng)估腎血流量,但是由于釓造影劑在腎功能不全患者中使用會(huì)增加腎源性系統(tǒng)性纖維化的風(fēng)險(xiǎn),且會(huì)導(dǎo)致腦組織內(nèi)釓沉積,從而限制了它在移植腎領(lǐng)域中的應(yīng)用[25-27]。動(dòng)脈自旋標(biāo)記成像是通過標(biāo)記動(dòng)脈血中的水作為內(nèi)源性造影劑來評(píng)估組織灌注。在ASL中,流入的血液被選擇性地標(biāo)記為與目標(biāo)組織相比具有相反的磁化強(qiáng)度。標(biāo)記圖像和非標(biāo)記圖像之間的信號(hào)差可用于計(jì)算組織灌注量。相比于IVIM的灌注參數(shù),ASL能提供定量灌注量,但其參數(shù)同樣會(huì)受血流速度等因素的影響[28-29]。多項(xiàng)研究證實(shí)了ASL在監(jiān)測(cè)移植腎血流灌注方面的潛力。Lanzman等[30]報(bào)道了在急性移植物功能障礙患者中,ASL測(cè)量的同種異體移植物灌注量顯著減少。Hueper等[31]發(fā)現(xiàn)移植物功能延遲(DGF)的患者與移植物功能正常的患者相比,移植物灌注量顯著降低[(231±15)ml·min-1·100 g-1vs.(331±15)ml·min-1·100 g-1,P<0.001]。在12個(gè)月的隨訪中,移植物功能隨后改善的DGF患者的移植物灌注量顯著高于移植物功能持續(xù)受損的患者。此外,在急性或慢性排斥反應(yīng)中觀察到的同種異體移植物血流灌注減少與炎性反應(yīng)、血管損傷和間質(zhì)纖維化密切相關(guān)[32]。而在診斷價(jià)值上,在腎功能穩(wěn)定的患者中監(jiān)測(cè)ASL可以較早地篩選出亞臨床排異的患者[33]。此外,相比于IVIM的灌注參數(shù),ASL對(duì)移植腎長(zhǎng)期功能障礙的預(yù)測(cè)能力更強(qiáng)[34]。

4 其他fMR技術(shù)

除了以上3種技術(shù)外,近些年涌現(xiàn)出一些新興技術(shù)在移植腎評(píng)估方面同樣具有應(yīng)用前景。(1)磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography,MRE):MRE可以根據(jù)組織對(duì)外界機(jī)械振動(dòng)的響應(yīng)來成像組織的彈性特征,從而非侵入性地評(píng)估組織的硬度,而器官硬度與纖維化相關(guān)。Kirpalani等[35]的研究顯示了同種異體移植物硬度與活檢的纖維化評(píng)分呈中度正相關(guān)。(2)磁化傳遞成像(magnetization transfer imaging,MTI):MTI是一種基于自由水中的質(zhì)子與大分子相互作用來研究組織中大分子含量的技術(shù)。這項(xiàng)技術(shù)對(duì)組織中大而固定的大分子,如膠原蛋白的存在很敏感。在動(dòng)物模型中已經(jīng)證實(shí),MTI可以監(jiān)測(cè)腎臟纖維化的進(jìn)展[36-37]。(3)陽離子鐵蛋白增強(qiáng)MR(cationic ferritin-enhanced MR,CFE-MR):陽離子鐵蛋白可以特異地與腎小球基底膜結(jié)合,通過CFE-MR可以對(duì)有功能的腎單位進(jìn)行直接計(jì)數(shù)。該技術(shù)已經(jīng)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及尸體腎中進(jìn)行了證實(shí),相信其擁有著廣闊的臨床應(yīng)用前景[38-39]。(4)23Na-MR:腎臟的重吸收及濃縮稀釋功能依賴于皮髓質(zhì)的鈉濃度梯度。鈉濃度梯度的改變可能是腎臟損傷的早期表現(xiàn)。23Na-MR可以顯示組織鈉的分布,在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)急性腎損傷后腎臟鈉梯度發(fā)生了改變[40-41]。但目前該技術(shù)在人體上應(yīng)用僅限于皮膚和軟組織,對(duì)器官的鈉成像仍需進(jìn)一步探索[42]。

5 小結(jié)與展望

功能磁共振技術(shù)在移植腎損傷的無創(chuàng)性監(jiān)測(cè)方面顯示出了希望,其無創(chuàng)性、全面性和可重復(fù)性從某種程度上可超越腎活檢。特別是彌散成像和動(dòng)脈自旋標(biāo)記成像技術(shù)為量化腎纖維化和腎臟灌注提供了新方法,并能夠預(yù)測(cè)同種異體移植物的預(yù)后。未來仍需要開展更詳細(xì)的研究工作,以將這些新技術(shù)從研究工具轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐,以改善對(duì)腎移植患者的預(yù)后。