陶偉,許光霞,王愛濱,張卓,孟慶玲,劉嘯,張子斌

血管性癡呆是因多種原因所致腦血管病變引起的認(rèn)知功能障礙綜合征,已成為我國老年致殘、致死的三大疾病之一。非癡呆型血管認(rèn)知功能障礙(vascularcognitive impairment no-dementia,VCIND)是血管性癡呆的前期階段,積極治療能夠阻斷誘發(fā)血管性癡呆的進(jìn)程,改善認(rèn)知功能[1-2]。研究表明,尼麥角林可通過阻斷α受體和擴(kuò)張血管而發(fā)揮治療作用[3];丁苯酞膠囊能夠降低花生四烯酸和細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度,抑制谷氨酸釋放,清除氧自由基,提高抗氧化酶活性,可以改善缺血區(qū)域腦循環(huán),抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡[4]。兩者均為《中國卒中后認(rèn)知障礙防治研究專家共識(shí)》推薦用藥,聯(lián)合治療癡呆效果值得肯定[5]。相關(guān)研究表明,VCIND為一種炎性反應(yīng)浸潤性疾病,同時(shí)腦組織缺血缺氧也會(huì)損傷神經(jīng)相關(guān)生長因子[6-7]。抑制炎性反應(yīng)、挽救受損神經(jīng)相關(guān)生長因子是治療VCIND的關(guān)鍵“靶點(diǎn)”。本研究觀察丁苯酞聯(lián)合尼麥角林治療VCIND患者療效及對(duì)血清炎性因子、氧化應(yīng)激及神經(jīng)相關(guān)生長因子的影響,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年7月—2021年2月山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬聊城二院神經(jīng)內(nèi)科一病區(qū)收治的VCIND患者107例,根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組54例、對(duì)照組53例。試驗(yàn)組男29例,女25例,年齡56～76(66.7±8.2)歲;受教育年限5～19(6.5±1.1)年;合并疾病:原發(fā)性高血壓25例,糖尿病14例,冠心病9例,卒中史16例。對(duì)照組男32例,女21例,年齡54～75(65.1±8.2)歲;受教育年限4～20(6.7±1.4)年;合并疾病:原發(fā)性高血壓20例,糖尿病10例,冠心病6例,卒中史11例。2組VCIND患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(20180520),患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn):①均符合2011年中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)癡呆與認(rèn)知障礙學(xué)組協(xié)作組《血管性認(rèn)知障礙診治指南》[8]VCIND相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡≥50歲;③意識(shí)清楚,交流能力基本正常。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他影響認(rèn)知功能的神經(jīng)系統(tǒng)疾病者;②認(rèn)知功能嚴(yán)重影響日常生活者;③血管性癡呆者;④合并嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能障礙者;⑤病歷資料缺失或中途退出者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組:給予常規(guī)對(duì)癥治療及認(rèn)知功能訓(xùn)練。同時(shí)給予口服尼麥角林片(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司)10 mg/次,3次/d,連續(xù)治療6個(gè)月。

1.3.2 試驗(yàn)組:在對(duì)照組基礎(chǔ)上同時(shí)給予丁苯酞(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司)0.2 g/次,3次/d,尼麥角林(輝瑞制藥有限公司)10 mg/次,3次/d,連續(xù)治療6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 治療前、治療6個(gè)月,比較2組認(rèn)知功能、炎性因子、氧化應(yīng)激指標(biāo)、神經(jīng)相關(guān)生長因子。(1)認(rèn)知功能:包括簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)[9]、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)[10],兩表滿分均為30分,MMSE評(píng)分<27分、MoCA評(píng)分<26分,則定義為認(rèn)知功能障礙。(2)炎性因子:采集患者空腹靜脈血4 ml,3 000 r/min離心10 min(離心半徑10 cm)取血清,酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法檢測血清C反應(yīng)蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。(3)氧化應(yīng)激指標(biāo):采用黃嘌呤氧化酶法測定超氧化物歧化酶(SOD),硫代巴比妥酸法測定丙二醛(MDA),二硫基雙硝基苯甲酸(DTNB)法測定谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px),嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。(4)神經(jīng)相關(guān)生長因子:采用ELISA法檢測腦源性神經(jīng)生長因子(BDNF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)水平,均嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行操作。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者治療前后認(rèn)知功能比較 2組治療前MMSE、MoCA評(píng)分比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療6個(gè)月后,2組MMSE、MoCA評(píng)分均高于本組治療前(P<0.01),且試驗(yàn)組MMSE、MoCA評(píng)分高于對(duì)照組(P<0.01),見表1。

表1 對(duì)照組與試驗(yàn)組VCIND患者治療前后MMSE、MoCA評(píng)分比較分)

2.2 2組患者治療前后血清炎性因子比較 2組治療前血清IL-6、CRP、TNF-α水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療6個(gè)月后,2組血清IL-6、CRP、TNF-α水平低于本組治療前(P<0.001),且試驗(yàn)組血清IL-6、CRP、TNF-α水平低于對(duì)照組(P<0.01),見表2。

表2 對(duì)照組與試驗(yàn)組VCIND患者治療前后血清炎性因子水平比較

2.3 2組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 2組治療前MDA、SOD、GSH-Px比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療6個(gè)月后,2組MDA低于本組治療前,SOD、GSH-Px高于本組治療前(P<0.01),且試驗(yàn)組患者M(jìn)DA低于對(duì)照組,SOD、GSH-Px高于對(duì)照組(P<0.01),見表3。

表3 對(duì)照組與試驗(yàn)組VCIND患者治療前后血清氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較

2.4 2組患者治療前后神經(jīng)相關(guān)生長因子比較 2組治療前血清BDNF、VEGF、IGF-1水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療6個(gè)月后,2組治療后血清BDNF、VEGF、IGF-1水平高于同組治療前(P<0.01),且試驗(yàn)組血清BDNF、VEGF、IGF-1水平高于對(duì)照組(P<0.01),見表4。

表4 對(duì)照組與試驗(yàn)組VCIND患者治療前后神經(jīng)相關(guān)生長因子水平比較

2.5 2組不良反應(yīng)比較 2組均未發(fā)生胃腸道反應(yīng)及其他系統(tǒng)等不良事件。

3 討 論

VCIND約占血管性認(rèn)知障礙的26.1%,多發(fā)于65歲以上老年群體。若不及時(shí)治療,2年、5年進(jìn)展為血管性癡呆高達(dá)40%、46%[11]。早期積極治療能夠逆轉(zhuǎn)VCIND進(jìn)展,阻斷不可逆血管性癡呆發(fā)生。尼麥角林具有α受體阻滯和血管擴(kuò)張的作用,能選擇性地阻滯α腎上腺受體,舒張腦血管,促進(jìn)腦細(xì)胞能量代謝;也能拮抗血小板聚集,緩解腦血管損傷;還可抑制神經(jīng)元突觸乙酰膽堿酯酶活性,促進(jìn)腦血管神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)換,改善認(rèn)知功能[12]。本研究中,對(duì)照組患者M(jìn)MSE、MoCA評(píng)分均高于治療前,與周玉蘭等[13]文獻(xiàn)報(bào)道類似。

丁苯酞是從芹菜籽中提取的人工合成消旋體,能夠增加血液灌注,改善腦血管微循環(huán),抑制腦實(shí)質(zhì)損傷;能通過減少花生四烯酸的代謝途徑,阻斷酯類代謝與轉(zhuǎn)化,降低細(xì)胞中鈣離子濃度;也可通過抗氧化、抑制谷氨酸、保護(hù)線粒體等途徑,拮抗神經(jīng)損傷[14],是一個(gè)能夠從多靶點(diǎn)改善微循環(huán)、保護(hù)血腦屏障的藥物[15-16]。丁苯酞、尼麥角林可通過不同的作用機(jī)制與路徑,發(fā)揮協(xié)同作用,發(fā)揮更好的治療效果。林攀等[17]研究報(bào)道,丁苯酞膠囊聯(lián)合尼麥角林治療有助于改善血管性癡呆患者M(jìn)MSE、提高生活自理能力。本研究通過比較2組MMSE、MoCA評(píng)分,與其文獻(xiàn)報(bào)道基本相似。

VCIND是血管性認(rèn)知功能障礙的前期階段,早期識(shí)別及預(yù)防治療對(duì)于阻斷認(rèn)知功能受損至關(guān)重要。血腦屏障受損,缺血缺氧所致炎性細(xì)胞過度激活,是導(dǎo)致血管性認(rèn)知障礙的主要原因。IL-6、CRP可通過影響神經(jīng)細(xì)胞與膠質(zhì)細(xì)胞損傷認(rèn)知功能。TNF-α能夠通過介導(dǎo)核轉(zhuǎn)錄因子κB (NF-κB)信號(hào)通路與DNA主動(dòng)去甲基化轉(zhuǎn)錄記憶效應(yīng),持續(xù)加重炎性反應(yīng)[18-19]。VCIND患者血清IL-6、CRP、TNF-α異常升高,且與癡呆嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[20-21]。氧化應(yīng)激介導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞損傷與細(xì)胞凋亡是VCIND發(fā)病的重要機(jī)制。MDA是反映氧自由基生成與脂質(zhì)過氧化程度的有效指標(biāo),SOD則是清除體內(nèi)自由基的一種抗氧化酶,GSH-Px是機(jī)體廣泛存在的一種過氧化物分解酶[2]。丁苯酞、尼麥角林均具有抗氧化應(yīng)激、抑制炎性因子浸潤的作用,也可改善血液循環(huán)、減輕炎性反應(yīng)[22-24]。本研究中,試驗(yàn)組患者血清IL-6、CRP、TNF-α水平低于對(duì)照組,MDA水平低于對(duì)照組,SOD、GSH-Px水平高于對(duì)照組,說明丁苯酞、尼麥角林聯(lián)合應(yīng)用,可通過某種協(xié)同機(jī)制,更好地抑制VCIND患者炎性因子浸潤和氧化應(yīng)激程度。

認(rèn)知功能障礙其內(nèi)在機(jī)制為神經(jīng)細(xì)胞因子、神經(jīng)血管相關(guān)生長因子受損,導(dǎo)致腦組織神經(jīng)元凋亡。BDNF是一種分布于機(jī)體海馬皮質(zhì)區(qū)的神經(jīng)遞質(zhì),可通過調(diào)節(jié)神經(jīng)祖細(xì)胞、天冬氨酸蛋白水解酶活性,促進(jìn)受損神經(jīng)功能恢復(fù)[25]。VEGF為一種血管生成肽,能夠促進(jìn)腦組織缺血區(qū)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生與修復(fù)[26]。IGF-1可通過促進(jìn)海馬血管和神經(jīng)再生、增強(qiáng)神經(jīng)突觸傳遞等途徑,改善認(rèn)知功能[27]?；A(chǔ)研究表明,尼麥角林能夠提高血管性癡呆模型大鼠海馬組織VEGF、低氧誘導(dǎo)因子-1α表達(dá),改善慢性腦缺血血管性癡呆病理損傷[28]。丁苯酞有效成分為丁苯肽,最大特點(diǎn)在于能夠保護(hù)線粒體、促進(jìn)腦部微血管再生、修復(fù)受損神經(jīng)功能[29-30]。二者聯(lián)合應(yīng)用能夠發(fā)揮協(xié)同效果,這也是試驗(yàn)組患者血清BDNF、VEGF、IGF-1水平高于對(duì)照組的主要原因。

總之,本研究結(jié)果表明,丁苯酞聯(lián)合尼麥角林治療可能通過降低血清炎性因子(IL-6、CRP、TNF-α)水平,調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激指標(biāo)(MDA、SOD、GSH-Px),提高血清神經(jīng)相關(guān)生長因子(BDNF、VEGF、IGF-1)水平,實(shí)現(xiàn)改善患者認(rèn)知功能的目的。至于丁苯酞聯(lián)合尼麥角林影響血清炎性因子、氧化應(yīng)激、神經(jīng)血管相關(guān)因子的作用機(jī)制與路徑,仍需要作進(jìn)一步研究。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

陶偉:課題設(shè)計(jì)與實(shí)施、論文撰寫;許光霞:提出研究思路、論文審核;王愛濱:資料收集與整理;張卓、劉嘯:數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析;孟慶玲:課題實(shí)施;張子斌:文獻(xiàn)調(diào)研及整理,論文撰寫