焦麗華,洪源,劉建麗,王建偉,馮千偉,王紅芳,王曉青,劉寅

川崎病(Kawasaki disease,KD)是一種急性、全身免疫性血管炎性反應(yīng),冠狀動脈病變是其主要的常見并發(fā)癥,多發(fā)于5歲以下的嬰幼兒,被認(rèn)為是兒童獲得性心臟病的最常見原因之一[1-2]。臨床相關(guān)研究指出,KD患兒若未及時干預(yù)治療,14%～20%患兒將會出現(xiàn)冠狀動脈病變[3],隨著病情的進(jìn)展會造成患兒心功能不全、心肌梗死、心絞痛或者缺血性心臟病,嚴(yán)重者可以導(dǎo)致死亡[4]。因此,早期診斷和防治具有重要意義。N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)是一種神經(jīng)內(nèi)分泌因子,可反映心力衰竭的嚴(yán)重程度[5]。心肌損傷標(biāo)志物如心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin I,cTnI)、肌紅蛋白(myoglobin,Mb)、肌酸激酶同工酶MB(creatine kinase-MB ,CK-MB)也可廣泛用于臨床心功能評估[6]。因此,本研究通過分析KD患兒血清NT-proBNP、cTnI、Mb、CK-MB及心功能水平與并發(fā)冠狀動脈病變的關(guān)系,旨在為臨床治療KD提供參考與數(shù)據(jù)支持,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年9月—2022年4月唐山市婦幼保健院兒內(nèi)科收治KD患兒112例作為觀察組,男69例,女43例,年齡0.5～5(3.25±0.34)歲;體質(zhì)量指數(shù)11～28(18.34±2.14)kg/m2,病程1～6 d;依據(jù)治療前超聲心電圖診斷結(jié)果分為冠狀動脈異常亞組(CAA亞組,47例)和非冠狀動脈異常亞組(NCAA亞組,65例)。另外選擇同期醫(yī)院體檢的健康兒童102例作為健康對照組,男56例,女46例,年齡0.5～6(3.23±0.25)歲;體質(zhì)量指數(shù)11～29(18.26±2.19)kg/m2。2組對象在性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)(201908-14),受試兒家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)診斷標(biāo)準(zhǔn):參照2017年版美國心臟病協(xié)會川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。(2)納入標(biāo)準(zhǔn):①所有患兒均符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn);②發(fā)熱>3 d;③無心臟器質(zhì)性疾病;④病理資料完整。(3)排除標(biāo)準(zhǔn):①患兒入院前3個月內(nèi)接受過激素類藥物治療;②合并先天性心臟病、心肌病;③嚴(yán)重感染性疾病者;④臨床資料不全者。

1.3 觀測指標(biāo)與方法

1.3.1 心肌標(biāo)志物檢測:觀察組患兒于急性期(入院后24 h內(nèi))及恢復(fù)期(治療后2～3周)、健康對照組體檢當(dāng)日抽取空腹外周靜脈血2 ml,離心收集上清血液,放置-80℃冰箱中保存待測。上述血清應(yīng)用飛測(finecare)免疫熒光分析儀(廣州萬孚生物技術(shù)股份有限公司)及原裝配套試劑盒以化學(xué)發(fā)光免疫法檢測血清NT-proBNP水平,酶聯(lián)免疫吸附法測定血清cTnI、Mb、CK-MB水平(上海烜雅生物科技有限公司)。

1.3.2 心功能參數(shù)測量:采用多普勒超聲心動圖儀(PHILIP公司,型號:IE33型)測量左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室短軸縮短率(LVFS)、心臟指數(shù)(CI)、舒張期二尖瓣血流頻譜速度(E/A)。

2 結(jié) 果

2.1 2組血清NT-proBNP及心肌標(biāo)志物水平比較 與健康對照組比較,觀察組患兒血清NT-proBNP、cTnI、Mb、CK-MB 水平均顯著升高(P<0.05);觀察組急性期血清NT-proBNP、cTnI、Mb、CK-MB 水平顯著高于恢復(fù)期(P<0.05),見表1。

表1 健康對照組與觀察組血清NT-proBNP、cTnI、Mb、CK-MB比較

2.2 2亞組血清NT-proBNP及心肌損傷標(biāo)志物水平比較 CAA亞組血清NT-proBNP、cTnI、Mb、CK-MB 水平均顯著高于NCAA亞組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見表2。

表2 NCAA亞組與CAA亞組KD患兒血清NT-proBNP、cTnI、Mb、CK-MB 水平比較

2.3 KD患兒急性期與恢復(fù)期心功能指標(biāo)比較 觀察組急性期LVEF、LVFS、CI水平均低于恢復(fù)期(P<0.01),E/A比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表3。

表3 觀察組急性期與恢復(fù)期KD患兒心功能參數(shù)比較

2.4 KD患兒發(fā)生冠狀動脈病變的影響因素分析 以KD患兒是否發(fā)生冠狀動脈病變?yōu)橐蜃兞?發(fā)生=1,未發(fā)生=0),上述結(jié)果中P<0.05項(xiàng)目為自變量進(jìn)行Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,血清NT-proBNP高、cTnI高、Mb高、CK-MB高水平及LVEF低、LVFS低、CI低均是KD患兒發(fā)生冠狀動脈病變的獨(dú)立危險因素(P<0.05),見表4。

表4 Logistic回歸分析KD患兒發(fā)生冠狀動脈病變的影響因素

2.5 血清NT-proBNP及心肌損傷標(biāo)志物對KD患兒發(fā)生冠狀動脈病變的預(yù)測價值 繪制血清NT-proBNP及心肌損傷標(biāo)志物對KD患兒發(fā)生冠狀動脈病變的預(yù)測價值的ROC曲線,并計(jì)算曲線下面積(AUC),結(jié)果顯示,血清NT-proBNP、cTnI、Mb、CK-MB及4項(xiàng)聯(lián)合預(yù)測KD患兒發(fā)生冠狀動脈病變的AUC分別為0.742、0.948、0.949、0.923、0.973(Z/P=4.980/0.000,1.024/0.306,0.920/0.357,1.553/0.121)。心肌損傷標(biāo)志物對KD患兒發(fā)生冠狀動脈病變的預(yù)測價值較大,見表5、圖1。

圖1 血清NT-proBNP、cTnI、Mb、CK-MB 預(yù)測KD患兒發(fā)生冠狀動脈病變的ROC曲線

3 討 論

KD是兒童早期的一種炎性反應(yīng)性發(fā)熱疾病,通常影響中等大小的血管,并傾向于冠狀動脈,是兒童獲得性心臟病的主要病因[8]。冠狀動脈病變是KD最常見的并發(fā)癥之一,在未治療的KD患兒中15%～20%可能發(fā)生冠狀動脈病變。因此,及時診斷KD患兒并發(fā)冠狀動脈病變的風(fēng)險對于改善患兒的預(yù)后至關(guān)重要。

NT-proBNP是一種神經(jīng)內(nèi)分泌激素,由76個氨基酸組成的活性分子,是腦鈉肽(BNP)前體的一種分解產(chǎn)物,相較于BNP,NT-proBNP分子量大,血清濃度高,穩(wěn)定性好且半衰期長,可作為評估心力衰竭的重要標(biāo)志物[9]。心肌損傷標(biāo)志物是反映心臟疾病的生物化學(xué)指標(biāo),可對心臟疾病進(jìn)行早期診斷、臨床分層及預(yù)后評估。cTnI主要存在于心肌細(xì)胞內(nèi),僅有3%～6%存在于心肌細(xì)胞胞質(zhì)中,是早期診斷心肌損傷的特異性標(biāo)志物[10]。Mb分子量較小,心肌受損后,Mb快速進(jìn)入血液循壞,是最早升高的標(biāo)志物[11]。CK-MB是一種心肌細(xì)胞特異性胞漿酶,健康人血中其活性較低,其濃度的升高可反映心肌損傷程度[12]。因此,本研究對以上指標(biāo)在KD患者血清中的水平進(jìn)行檢測。房有福等[13]研究表明,KD患兒血漿中NT-proBNP水平高于健康對照組,隨著冠狀動脈病變損傷程度的增加,NT-proBNP水平增加。Xue等[10]認(rèn)為KD合并冠狀動脈病變患者中,NT-proBNP與cTnI水平顯著升高。董京京等[11]研究表明,cTnI、Mb水平在急性心肌梗死(AMI)患者中表達(dá)升高,可作為診斷AMI的敏感指標(biāo)。盧松建等[14]報(bào)道KD合并冠狀動脈病變患者中CK-MB水平升高。本結(jié)果顯示,觀察組血清NT-proBNP、cTnI、Mb、CK-MB水平顯著高于健康對照組,且觀察組急性期高于恢復(fù)期,與上述研究結(jié)果類似,提示KD患兒處于急性期時會出現(xiàn)NT-proBNP及心肌損傷標(biāo)志物水平升高的情況,而經(jīng)治療后KD患兒病程處于恢復(fù)期時,其水平會有明顯的下降,說明NT-proBNP、cTnI、Mb、CK-MB可以作為早期診斷KD的重要標(biāo)志物[15-17],與KD患兒心功能有一定的關(guān)系。同時,CAA亞組血清NT-proBNP、cTnI、Mb、CK-MB水平顯著高于NCAA亞組,說明NT-proBNP、cTnI、Mb、CK-MB參與了KD并發(fā)冠狀動脈病變。

有研究報(bào)道稱,KD患兒的心功能下降[18],本研究中觀察組急性期LVEF、LVFS、CI水平顯著低于恢復(fù)期,E/A水平無差異,提示KD患兒的心功能存在一定的障礙,進(jìn)一步驗(yàn)證上述結(jié)論,說明心功能相關(guān)指標(biāo)可以作為早期診斷KD患兒的重要指標(biāo)[19-20]。為了分析KD患兒發(fā)生冠狀動脈病變異常的影響因素,本研究進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示血清NT-proBNP高、cTnI高、Mb高、CK-MB高水平及LVEF低、LVFS低、CI低均是KD患兒發(fā)生冠狀動脈病變的獨(dú)立危險因素,說明NT-proBNP、相關(guān)心肌損傷標(biāo)志物及心功能指標(biāo)與冠狀動脈異常有關(guān),提示可以檢測其相關(guān)指標(biāo)的變化來診斷KD患兒是否并發(fā)冠狀動脈病變,從而利于控制、預(yù)防KD并發(fā)冠狀動脈病變的發(fā)生。進(jìn)一步通過ROC分析結(jié)果顯示,血清NT-proBNP、cTnI、Mb、CK-MB預(yù)測KD患兒發(fā)生冠狀動脈病變的AUC分別為0.742、0.948、0.949、0.923,提示NT-proBNP、cTnI、Mb、CK-MB對預(yù)測KD患兒發(fā)生冠狀動脈病變有較高的診斷效能,說明可為 KD 患兒合并冠狀動脈病變早期診療提供依據(jù)。四者聯(lián)合的診斷效能稍高于四者單獨(dú),且與cTnI、Mb、CK-MB比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,此外四者聯(lián)合指標(biāo)更多,花費(fèi)更高,因此在臨床應(yīng)用中可選取(cTnI、Mb、CK-MB)單一指標(biāo)進(jìn)行檢測。

綜上所述,血清NT-proBNP、cTnI、Mb、CK-MB水平及心功能指標(biāo)LVEF、LVFS、CI為KD患兒并發(fā)冠狀動脈病變的危險因素。NT-proBNP及心肌損傷標(biāo)志物升高可以作為診斷KD患兒病情評估的重要指標(biāo),對預(yù)測KD并發(fā)冠狀動脈病變具有較高的價值。但本研究樣本量較少及觀察指標(biāo)較少,使結(jié)果可能具有局限性,后續(xù)將加大樣本量及觀察指標(biāo)對其具體機(jī)制進(jìn)行深入研究,以便提供更加可靠的依據(jù)。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

焦麗華:設(shè)計(jì)研究方案,實(shí)施研究過程,資料收集整理,論文撰寫;洪源、劉建麗:提出研究思路、分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析、論文審核;王建偉、馮千偉、王紅芳:實(shí)施研究過程,資料收集整理;王曉青、劉寅:課題設(shè)計(jì)、設(shè)計(jì)研究方案、論文修改