王懷根,盧群,馬愛群

近年來,隨著循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和臨床實(shí)踐的逐漸積累,成人肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy, HCM)的管理取得了諸多進(jìn)展。時(shí)隔6年,《中國成人肥厚型心肌病診斷與治療指南2023》[1](以下簡稱《指南》)迎來了一次全面更新。本次《指南》從定義、分型、診斷、治療等方面進(jìn)行了全面更新,并新增了多學(xué)科合作這一章節(jié),使得新《指南》既緊貼前沿進(jìn)展、又更加全面實(shí)用。

1 定義和分型更加清晰

隨著基因檢測和心臟磁共振(cardiovascular magnetic resonance, CMR)檢查更加便捷,越來越多的心肌病患者可以完善這些檢查。本次《指南》更新也在定義和分型中加入了相關(guān)內(nèi)容?！吨改稀穼CM的定義進(jìn)行了更新,明確指出HCM主要是由于編碼肌小節(jié)相關(guān)蛋白基因致病性變異導(dǎo)致的、或病因不明的以心肌肥厚為特征的心肌病,在定義中加入了HCM致病基因變異以及CMR檢查結(jié)果,這與2020年美國心臟協(xié)會(huì)/美國心臟病學(xué)會(huì)發(fā)布的《肥厚型心肌病患者診斷和治療指南》[2]一致,不再包括“擬表型”疾病,使得HCM的定義更加清晰明了。

《指南》中的分型除了傳統(tǒng)的梗阻性和非梗阻性HCM外,新提出了根據(jù)遺傳學(xué)特點(diǎn)將HCM分為家族性HCM和散發(fā)性HCM。家族性HCM是指除先證者外,三代直系親屬中有1個(gè)或以上成員被確診為 HCM,或存在與先證者相同的基因變異,伴或不伴有心電圖及超聲心動(dòng)圖異常。否則為散發(fā)性 HCM。此外,根據(jù)心肌肥厚部位的分型也更加完善,分為心室間隔肥厚、心尖部肥厚、左心室壁彌漫性肥厚、雙心室壁肥厚、孤立性乳頭肌肥厚。

2 診斷方法更加多樣精確

《指南》在HCM的診斷方面做出了很多更新,不僅增加了病程特點(diǎn)的描述,在心動(dòng)超聲、病理檢查、基因檢測以及CMR在HCM的診斷中的作用也做出了更加詳細(xì)的說明。并給出基于家族史、癥狀、體征、心電圖、超聲心動(dòng)圖和CMR的診斷流程,見圖1。

注:HCM.肥厚型心肌病;SCD.心臟性猝死;P/LP.致病/可能致病;VUS.意義未明。

2.1 HCM的病程特點(diǎn) HCM的臨床病程具有多樣性,近一半的患者初診時(shí)無明顯的臨床癥狀[3]。而另一些HCM患者則沿著特定的疾病進(jìn)程發(fā)展,穿插著改變疾病病程的臨床事件,并影響治療策略。既往研究發(fā)現(xiàn),在三級醫(yī)療中心就診的 HCM 患者年死亡率為2%～4%[4];來自社區(qū)的 HCM 患者年死亡率為1.5%～2.0%[5];而經(jīng)過規(guī)范管理的HCM患者,年死亡率可以降至 0.5%[6]。由于多數(shù) HCM 患者及基因攜帶者病程很長,在全生命周期中會(huì)合并多個(gè)合并癥,這些合并癥明顯影響患者的死亡率。

《指南》指出心臟性猝死(sudden cardiac death, SCD)、心力衰竭、血栓栓塞是HCM死亡的三大主要原因。SCD的危險(xiǎn)性隨著年齡增長可能逐漸下降,但不會(huì)消失。HCM患者血栓栓塞最常見的原因是心房顫動(dòng)(atrial fibrillation,AF),研究發(fā)現(xiàn),未進(jìn)行規(guī)范抗凝治療的患者,血栓栓塞事件的發(fā)生率是規(guī)律抗凝治療患者的7倍(2%∶14%,P<0.001)[7]。HCM引起的心力衰竭以射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)為主,阜外醫(yī)院的一項(xiàng)研究顯示,43.5%的HCM患者可進(jìn)展為HFpEF[8]。部分進(jìn)展至終末期的HCM患者,表現(xiàn)為嚴(yán)重的左心室收縮功能障礙,這些患者往往反復(fù)出現(xiàn)心力衰竭癥狀,預(yù)后較差。

在臨床工作中發(fā)現(xiàn),由編碼肌小節(jié)相關(guān)蛋白基因致病性變異導(dǎo)致的HCM,很少發(fā)展成為嚴(yán)重的左心室收縮功能障礙,如果患者出現(xiàn)嚴(yán)重的左心室收縮功能障礙時(shí),應(yīng)該注意尋找其他心臟損傷病因,如高血壓、糖尿病、冠心病、心動(dòng)過速等。病因不明的以心肌肥厚為特征的心肌病出現(xiàn)心臟嚴(yán)重收縮功能障礙患者可能系相關(guān)病因所導(dǎo)致的心肌肥厚的自然發(fā)展過程。特別需要與心肌致密化不全HCM表型鑒別,后者在疾病早期超聲心動(dòng)圖可以表現(xiàn)為HCM,心電圖亦可以有左心室肥厚,但是肢體導(dǎo)聯(lián)與胸導(dǎo)聯(lián)電壓分布有差異。CMR具有鑒別診斷意義,故提倡條件許可懷疑HCM均應(yīng)該進(jìn)行CMR檢測,以提高HCM診斷的準(zhǔn)確性。

《指南》提出,臨床上有部分 HCM 患者呈限制型表現(xiàn),與典型 HCM 比較,該類患者臨床癥狀嚴(yán)重,心力衰竭和猝死率高,生存率與特發(fā)性限制型心肌病患者接近[9]。此外,HCM患者可有肺動(dòng)脈高壓、腎功能不全等并發(fā)癥,應(yīng)早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)。

2.2 超聲心動(dòng)圖 《指南》對HCM患者的超聲心動(dòng)圖檢查進(jìn)行了進(jìn)一步的細(xì)化,HCM患者評估指標(biāo)包括:左心室壁厚度、左心室流出道梗阻、 SAM 征和二尖瓣反流、左心室收縮和舒張功能。并提出了一些HCM與其他疾病鑒別的特征性表現(xiàn)。向心性肥厚常見于法布雷病(Fabry disease);雙心室壁肥厚和雙心室流出道梗阻多見于Noonan 綜合征;心肌呈斑點(diǎn)或顆粒狀回聲、少量心包積液、房間隔增厚、主動(dòng)脈瓣結(jié)節(jié)狀增厚、LVEF輕度減低伴限制性充盈多提示淀粉樣變。

2.3 心臟磁共振 CMR在HCM的診斷中有著非常獨(dú)特而重要的作用,CMR 可提供心臟高空間分辨率和全層析成像。此外,釓對比劑延遲強(qiáng)化(late gadolinium contrast enhancement,LGE)可以用來評估心肌纖維化。LGE檢查是目前臨床在體評估心肌纖維化最有效的方法,約有 65% 的 HCM 患者會(huì)出現(xiàn) LGE,多表現(xiàn)為肥厚心肌內(nèi)局灶性或斑片狀強(qiáng)化,其中以室間隔與右心室游離壁交界處局灶狀強(qiáng)化最典型[10]。LGE在HCM的預(yù)后判斷和危險(xiǎn)分層中有著重要作用,既往研究發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)廣泛 LGE的HCM患者 SCD 風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[11-12]。因此新”指南”指出,在條件允許的情況下,可對所有已確診或疑似HCM的患者行系列CMR檢查,見表1。臨床工作中發(fā)現(xiàn),部分既往診斷為HCM或擴(kuò)張型心肌病(dilated cardiomyopathy, DCM)的患者在行CMR檢查后發(fā)現(xiàn)合并有左心室心肌致密化不全(left ventricular non-compaction, LVNC),甚至有部分患者早期表現(xiàn)為HCM或DCM,在治療過程中多次行CMR檢查后才發(fā)現(xiàn)合并LVNC。由于既往認(rèn)為LVNC是一種罕見病,目前對于LVNC的診斷和治療都需要進(jìn)一步研究。關(guān)于DCM和擴(kuò)張型LVNC、HCM和肥厚型LVNC的預(yù)后,既往的研究結(jié)果也不統(tǒng)一[13-15]。單純的超聲心動(dòng)圖檢查對于發(fā)現(xiàn)LVNC的能力極其有限[15]。因此,在這些表現(xiàn)為HCM或DCM的患者中行CMR檢查對于其病因診斷、指導(dǎo)治療以及遺傳咨詢都具有重要意義。

表1 心臟磁共振在肥厚型心肌病診斷中的推薦意見[1]

2.4 病理檢查 《指南》給出了HCM心內(nèi)膜心肌活檢的適應(yīng)證:(1)HCM 合并心力衰竭;(2)不明原因的室壁增厚,無創(chuàng)檢查及心肌組織以外的其他組織活檢仍不能除外代謝性或系統(tǒng)性疾病心肌受累,如轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白和輕鏈型淀粉樣變性、龐貝病、法布雷病。《指南》指出,HCM 的病理特征主要是左心室和/或右心室壁肥厚、尤其是室間隔的非對稱性肥厚。左心室腔常減小,室間隔基底部的肥厚可導(dǎo)致左心室流出道梗阻,也可見左心室中段肥厚和心尖肥厚。

2.5 基因檢測 基因檢測對于HCM的診斷、評估和治療具有重要意義。約60%的HCM患者可檢測到基因突變[2],HCM的致病基因主要是編碼肌小節(jié)蛋白及其相關(guān)調(diào)節(jié)蛋白的基因。HCM致病基因的外顯率為40%～100%,發(fā)病年齡的異質(zhì)性也較大[16]。《指南》提出,對于HCM患者,應(yīng)在系統(tǒng)收集分析 HCM 患者家系(繪制包含三代親屬的家系圖)基因型和臨床表型信息后,進(jìn)行規(guī)范的遺傳咨詢。

3 心臟性猝死(SCD)風(fēng)險(xiǎn)評估與危險(xiǎn)分層

《指南》提出,對于HCM患者應(yīng)該在最初診斷以及每1～2年進(jìn)行系統(tǒng)的、全面的非侵入性的心臟猝死風(fēng)險(xiǎn)評估,內(nèi)容包括:(1)心臟驟?；蛘叱掷m(xù)性室性心律失常的個(gè)人史;(2)懷疑心律失常暈厥史;(3)肥厚型心肌病相關(guān)猝死、心臟驟停、持續(xù)性室性心律失常的家族史;(4)超聲心動(dòng)圖評估最大左心室壁厚度、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心房內(nèi)徑、左心室心尖室壁瘤等;(5)動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測發(fā)現(xiàn)的非持續(xù)性室性心動(dòng)過速(NSVT)。

SCD是HCM患者最為嚴(yán)重的臨床結(jié)局,因此對其進(jìn)行SCD的危險(xiǎn)分層并采取合理的預(yù)防措施至關(guān)重要。對于既往明確發(fā)生過SCD事件,包括心臟驟停、心室顫動(dòng)、持續(xù)性室速導(dǎo)致意識喪失或血流動(dòng)力學(xué)紊亂的 HCM 患者推薦使用植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(implantable cardioverter defibrillator,ICD)進(jìn)行SCD二級預(yù)防。而對于HCM患者SCD的一級預(yù)防,國內(nèi)外尚未達(dá)成共識。主要基于多種模型來進(jìn)行評估后再?zèng)Q定是否行ICD治療。國內(nèi)有研究比較了2014 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(European Society of Cardiology,ESC)《HCM 診斷和治療指南》推薦的肥厚型心肌病心臟性猝死風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型(HCM Risk-SCD)和2020 年AHA/ACC的SCD危險(xiǎn)分層方法,結(jié)果發(fā)現(xiàn)后者明顯優(yōu)于前者[17]。

4 治療更加全面多樣

HCM治療的總體原則是減輕癥狀,改善心功能,延緩疾病進(jìn)展。對非梗阻性 HCM 患者的治療主要集中于控制心肌肥厚進(jìn)展、降低左心室充盈壓力、減輕臨床癥狀,以及治療管理心律失常、心力衰竭等合并癥;對于梗阻性 HCM 患者,可以通過藥物、介入治療、外科手術(shù)等來改善癥狀,降低風(fēng)險(xiǎn)。

4.1 藥物治療 《指南》指出,梗阻性HCM藥物治療的主要目標(biāo)是緩解癥狀,常用的治療藥物包括β受體阻滯劑、非二氫吡啶類鈣拮抗劑、丙吡胺等。Mavacamten(瑪伐凱泰)是一種新型靶向藥物,主要作用于心肌肌球蛋白ATP酶,減少肌動(dòng)蛋白—肌球蛋白橫橋的形成,從而減輕心肌的過度收縮,改善舒張功能。EXPLORER-HCM研究顯示,Mavacamten能夠緩解肥厚型心肌病患者的左心室流出道阻塞,控制癥狀并改善生活質(zhì)量[18]。該藥物也于2022年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級為Ⅱ～Ⅲ級的有癥狀的HCM成人患者。另一個(gè)小分子肌球蛋白抑制劑Aficamten的Ⅲ期臨床試驗(yàn)SEQUOIA-HCM也正在包括中國在內(nèi)的全球各個(gè)臨床中心進(jìn)行中[19],有望為HCM患者帶來新的治療藥物。

4.2 介入治療 HCM的介入治療包括經(jīng)皮腔內(nèi)室間隔心肌消融術(shù)、經(jīng)皮心肌內(nèi)室間隔射頻消融術(shù)和經(jīng)皮心內(nèi)膜室間隔射頻消融術(shù)。隨著介入手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步,HCM患者行介入治療也越來越多,對于有適應(yīng)證的 HCM 患者介入治療可有效降低左心室流出道壓力階差(left ventricular outflow gradient, LVOTG )、改善癥狀,增加活動(dòng)耐量,并改善患者的長期預(yù)后。但《指南》同樣指出,除了嚴(yán)格掌握適應(yīng)證以外,由于相關(guān)經(jīng)驗(yàn)和長期隨訪資料較為有限,對于一些新技術(shù)的開展建議在三級醫(yī)療中心由經(jīng)驗(yàn)豐富的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)實(shí)施。

4.3 外科手術(shù)治療 HCM的外科手術(shù)治療包括Morrow手術(shù)、改良擴(kuò)大Morrow手術(shù)、經(jīng)二尖瓣口左心室腔中部梗阻疏通術(shù)、經(jīng)心尖心肌切除術(shù)、經(jīng)右心室心肌切除術(shù)。室間隔心肌切除術(shù)推薦由經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)師實(shí)施。對于無癥狀的流出道梗阻肥厚型心肌病患者,若日?；顒?dòng)耐量正常,不推薦行外科手術(shù)治療。

4.4 植入雙腔起搏器 《指南》建議,對于部分靜息或激發(fā)時(shí)LVOTG≥ 50 mmHg、 竇性心律且藥物治療無效的患者,若合并介入治療或外科手術(shù)治療禁忌證,或術(shù)后發(fā)生心臟傳導(dǎo)阻滯風(fēng)險(xiǎn)較高,應(yīng)考慮植入雙腔起搏器,通過房室順序起搏并優(yōu)化房室間期,以降低 LVOTG,并改善藥物療效。

此外,《指南》還分別就HCM合并心力衰竭、合并心律失常以及終末期患者的治療給予了推薦。

5 強(qiáng)調(diào)多學(xué)科、個(gè)體化管理

HCM的診斷、評估和治療往往涉及到多個(gè)學(xué)科的內(nèi)容,因此《指南》也建議:經(jīng)初級首診機(jī)構(gòu)的初步評估、治療和護(hù)理后的具有心肌肥厚表現(xiàn)的患者,對于存在可優(yōu)化預(yù)后的替代方案、對治療決策有疑問或需要進(jìn)行侵入性治療時(shí),建議可考慮轉(zhuǎn)診至具有專業(yè)多學(xué)科 HCM 團(tuán)隊(duì)的上級醫(yī)療機(jī)構(gòu);需要進(jìn)行鑒別診斷的具有心肌肥厚表現(xiàn)的患者,建議根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)、體格檢查及輔助檢查結(jié)果,聯(lián)合心內(nèi)科、血液科、腎內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科及內(nèi)分泌科對各科疾病譜的系統(tǒng)性表現(xiàn)進(jìn)行評估和鑒別,聯(lián)合影像科團(tuán)隊(duì)解讀相關(guān)的影像學(xué)檢查,聯(lián)合病理科判斷心肌活檢結(jié)果等,進(jìn)行綜合性的精準(zhǔn)診斷;對特定病因及系統(tǒng)性疾病所導(dǎo)致的 HCM,在后續(xù)的治療中,與患者及相關(guān)科室進(jìn)行共同決策的治療指導(dǎo)。

遺傳或家系咨詢是疾病管理重要的一環(huán),基因檢測結(jié)果的解讀建議由專業(yè)的心臟遺傳咨詢醫(yī)師,或具有心血管疾病遺傳學(xué)知識的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)進(jìn)行系統(tǒng)地檢測前和檢測后遺傳咨詢。

綜上所述,《指南》的更新要點(diǎn)有:(1)HCM 的臨床病程具有多樣性,近一半的患者初診時(shí)無明顯的臨床癥狀,而在另一些HCM患者則沿著特定的疾病進(jìn)程發(fā)展,穿插著改變疾病病程的臨床事件,并影響治療策略;(2)重視CMR在HCM診斷、評估中的作用,在條件允許的情況下,可對所有已確診或疑似HCM的患者行系列CMR檢查;(3)對于HCM患者應(yīng)該在最初診斷以及每1～2年進(jìn)行系統(tǒng)的、全面的、非侵入性的SCD評估,根據(jù)評估結(jié)果進(jìn)行危險(xiǎn)分層并采取適當(dāng)?shù)闹委熓侄晤A(yù)防SCD的發(fā)生;(4)HCM的診斷、評估和治療往往涉及到多個(gè)學(xué)科的內(nèi)容,對于治療方案可以優(yōu)化、需要鑒別診斷以及存在合并癥的患者要與患者及相關(guān)科室共同決策。