侯占勝　張宴魁　江波

【摘要】 肺癌是全球癌癥死亡的主要原因，而非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）是肺癌最常見的病理類型，約占85%。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是晚期NSCLC中突變率最高的基因，以EGFR為靶點的靶向藥物在不斷的發(fā)展，這大大延長了晚期NSCLC患者的生存時間。盡管EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）在療效和耐受性方面均優(yōu)于常規(guī)化療，但臨床上仍有一部分患者將不可避免地在10～12個月內產生獲得性耐藥。研究發(fā)現EGFR-TKI的聯合治療，如聯合化療、抗血管生成治療，能夠抑制或延緩EGFR-TKI耐藥的發(fā)生，可能成為EGFR突變型晚期NSCLC的一線治療方案。本文就EGFR-TKI聯合治療在晚期NSCLC中的研究進展進行綜述。

【關鍵詞】 非小細胞肺癌 表皮生長因子受體突變 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑 化學治療 抗血管生成治療

Research Progress of EGFR-TKI Combined Therapy in Advanced Non-small Cell Lung Cancer/HOU Zhansheng， ZHANG Yankui， JIANG Bo. //Medical Innovation of China， 2023， 20（10）： -179

[Abstract] Lung cancer is the main cause of cancer death in the world， and non-small cell lung cancer （NSCLC） is the most common pathological type of lung cancer， accounting for about 85%. Epidermal growth factor receptor （EGFR） is the gene with the highest mutation rate in advanced NSCLC. Targeted drugs targeting EGFR are constantly developing， which greatly prolongs the survival time of patients with advanced NSCLC. Although EGFR tyrosine kinase inhibitor （EGFR-TKI） is superior to conventional chemotherapy in efficacy and tolerance， some patients will inevitably develop acquired drug resistance within 10-12 months. Studies have found that combined treatment of EGFR-TKI， such as combined chemotherapy and antiangiogenic therapy， can inhibit or delay the development of EGFR-TKI resistance， and may become the first-line treatment option for advanced NSCLC with EGFR mutation. This article reviews the research progress of EGFR-TKI combination therapy in advanced NSCLC.

[Key words] NSCLC EGFR mutation EGFR-TKI Chemotherapy Antiangiogenic therapy

First-author's address： The Third Affiliated Hospital of Kunming Medical University， Kunming 650118， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.10.041

GLOBOCAN 2020表明，肺癌是全球癌癥死亡的主要原因，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌的85%[1]。隨著精準治療時代的到來，晚期肺癌的治療由之前的化療發(fā)展為現在的靶向治療、免疫治療。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是肺癌中突變率最高的基因，在亞洲人中的突變率為35%～50%[2]。第一代EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）（吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺幔⒌诙鶨GFR-TKI（阿法替尼、達克替尼）、第三代EGFR-TKI（奧希替尼）與含鉑雙藥聯合化療相比，其客觀反應率（ORR）更高，無進展生存期（PFS）更長且不良反應也更輕[3-5]。其中奧希替尼較其他EGFR-TKI更容易通過血腦屏障，增加顱內藥物濃度，因此，奧希替尼可以改善第一、二代EGFR-TKI治療后的中樞神經系統(tǒng)轉移患者情況，并降低中樞神經系統(tǒng)轉移風險[6-7]。根據NCCN臨床指南，EGFR-TKI均可作為EGFR突變型晚期NSCLC的標準一線治療方案。

盡管EGFR-TKI具有出色的疾病控制效果，但仍不可避免地會出現獲得性耐藥，這也是靶向治療的一個難題。目前已經發(fā)現了EGFR-TKI的多種獲得性耐藥機制，其中最主要的是第二點位突變，由第20外顯子的790位（T790M）的氨基酸置換引起，從而導致ATP競爭性TKI結合能力和藥物活性降低。其他機制還包括MET、HER2擴增，PIK3CA突變、BRAF突變，小細胞肺癌（SCLC）上皮間質轉化等[8]。雖然AURA3研究的結果證明了第三代EGFR-TKI（奧希替尼）針對第一、二代EGFR-TKI耐藥后的T790M陽性晚期NSCLC患者已經顯示出非常大的臨床獲益，但這些患者在接受第三代EGFR-TKI治療后同樣也會產生耐藥[9]。幾乎所有接受EGFR-TKI治療的患者，無論接受哪種EGFR-TKI，最終都會出現獲得性耐藥，因此我們迫切需要新的治療方案延長患者的生存時間并克服或延緩EGFR-TKI耐藥的發(fā)生。目前，正在探索的EGFR-TKI聯合治療，如EGFR-TKI聯合化療、抗血管生成治療等，有望解決這一問題。本文重點回顧了EGFR-TKI聯合化療、抗血管生成治療在晚期NSCLC中的臨床研究進展。

1 EGFR-TKI聯合化療的研究進展

1.1 EGFR-TKI聯合化療的臨床前研究 許多臨床前研究已經探索了將EGFR-TKI與化學藥物聯合使用的效果。Lee等[10]研究顯示，在具有EGFR突變的NSCLC細胞中，厄洛替尼聯合順鉑治療可以協同導致細胞死亡，在異種移植模型中，與單獨治療相比，聯合治療可以更大程度抑制腫瘤生長。其抗腫瘤作用是繼發(fā)于血管生成的輔助作用，通過降低血管內皮生長因子（VEGF）水平、CD31水平和微血管密度來發(fā)揮作用。組合治療通過下調c-MYC/缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）通路來抑制血管生成。實際上，具有EGFR外顯子19缺失的細胞系表達高水平的c-MYC和HIF-1α基礎水平，也與聯合治療的強勁反應相關。這些結果表明，聯合治療可通過靶向c-MYC/HIF-1α/VEGF途徑來抑制血管生成，從而顯示出其抗腫瘤活性。La等[11]在EGFR突變的NSCLC模型中，在體外和體內測試了奧希替尼與培美曲塞或順鉑之間的不同給藥方案。在所有的測試中，聯合治療顯著抑制細胞生長并增強細胞凋亡信號。在異種移植模型中，單獨使用奧希替尼治療時有50%的小鼠產生獲得性耐藥。相比之下，當奧希替尼與培美曲塞或順鉑聯合使用時，則觀察到了更強烈的抗腫瘤作用，聯合治療提高了異種移植腫瘤內纖維化組織的比例并且在停止治療后仍發(fā)揮了持久的活性。

EGFR-TKI可以誘導腫瘤細胞G1期停滯，從而保護腫瘤細胞免受化療藥物的細胞毒性作用，因此有學者對EGFR-TKI聯合化療的效果產生質疑[12-13]。不過針對此問題研究發(fā)現，先吉非替尼后培美曲塞序貫治療可避免該拮抗作用[14]。在PC9細胞和PC9異種移植模型中，當首先單獨給予培美曲塞并且順序交替進行吉非替尼時，可延緩T790M突變或EMT介導的吉非替尼耐藥性的發(fā)展，相反，當首先單獨給予吉非替尼并且順序交替進行培美曲塞時，則沒有發(fā)現延緩吉非替尼耐藥性的發(fā)展。

臨床前數據表明，EGFR-TKI和細胞毒性藥物具有協同作用，聯合治療較EGFR-TKI單藥治療具有更大的臨床獲益，并且可能延緩耐藥性的發(fā)展，克服腫瘤遺傳異質性的問題，同時這也取決于聯合藥物和給藥方式。具體哪種聯合治療方式可以獲得最大的臨床獲益，還需要我們不斷探索。

1.2 EGFR-TKI聯合化療的臨床研究 臨床前研究數據揭露了EGFR-TKI聯合化療可以延緩獲得性耐藥的出現和改善患者的預后。因此，研究者開展了多項關于EGFR-TKI聯合化療的大型臨床研究。在NEJ009研究中，將345例EGFR突變的轉移性NSCLC患者，隨機分為聯合治療組（卡鉑和培美曲塞，培美曲塞維持治療聯合吉非替尼，n=172）與單獨吉非替尼組（n=170）[15]。聯合治療組的ORR和PFS均優(yōu)于吉非替尼組（ORR：84% vs 67%，P<0.001；PFS：20.9個月 vs 11.9個月，P<0.001）。聯合組的中位總生存期（OS）也顯著優(yōu)于吉非替尼組（50.9個月 vs 38.8個月，HR=0.722，P=0.021）。聯合治療組≥3級與治療相關的不良事件發(fā)生率，例如血液學毒性，高于吉非替尼組（65.3% vs 31.0%）。雖然聯合治療組的不良事件更多，但只是治療期間生活質量暫時下降，其差異在6個月后消失。但之后在2021年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年度會議上，公布其結果顯示兩組OS差異并不明顯（38.47個月 vs 49.03個月，HR=0.82，P=0.127）。在2019年的ASCO年度會議上，Noronha等[16]展示了未經治療的EGFR陽性NSCLC患者單獨使用吉非替尼，與吉非替尼和培美曲塞卡鉑聯合治療相比的Ⅲ期試驗結果。該研究設計與NEJ009相似，350例患者被隨機分配到聯合化療組（吉非替尼聯合卡鉑和培美曲塞，n=174）與單藥吉非替尼組（n=176）。聯合化療組和吉非替尼組的ORR分別為75%和63%（P=0.01），而且聯合化療組的PFS和中位OS也優(yōu)于吉非替尼組

{PFS：16個月[95%CI（13.5，18.5）] vs 8個月[95%CI（7.0，9.0）]，P<0.001；OS：未達到（NR） vs 17個月[95%CI（13.5，20.5）]，P<0.001}。其聯合化療組不良反應事件更多，聯合化療組和吉非替尼組3級或更高毒性事件的發(fā)生率分別為51%和25%。該研究又一次證明了第一代EGFR-TKI聯合化療的出色表現。FLAURA研究結果顯示，奧希替尼的PFS和OS均優(yōu)于第一代EGFR-TKI，但奧希替尼聯合化療是否具有更好的效果還未可得知[17]。為此，日本九州大學附屬醫(yī)院和東北日本研究機構共同開展了一項名為TAKUMI（LOGIK1604/NEJ032A）的隨機Ⅱ期研究，以評估奧希替尼聯合化療的療效及安全性[18]。該研究入組62例一線使用EGFR-TKI進展且存在T790M突變的患者，1∶1隨機分為奧希替尼單藥組和奧希替尼聯合化療組。2020年世界肺癌大會（WCLC）公布結果，奧希替尼組和聯合治療組PFS和OS分別為[PFS：15.8個月 vs 14.6個月，HR=1.09，95%CI（0.51，2.32），P=0.83；OS：NR，HR=2.42，95%CI（0.82，7.15），P=0.10]；奧希替尼組和聯合治療組ORR分別為71.4%和45.2%；聯合治療組中與治療相關的≥3級不良事件的發(fā)生率仍高于奧希替尼組，分別為83.9%和45.2%。該研究表明奧希替尼聯合化療較單藥治療臨床獲益并不顯著。Ⅲ期研究FLAURA2也已經啟動，該研究共納入556例攜帶19del或21L858R突變的患者，隨機分為奧希替尼組和聯合化療組（奧希替尼+培美曲塞+卡鉑/順鉑）。2020年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會公布了FLAURA2研究的早期安全性數據，截至2020年2月，聯合治療組耐受性良好，未發(fā)現嚴重不良反應，同時也期待該研究的最終結果[19]。

上述臨床研究表明，EGFR-TKI聯合化療與EGFR-TKI單藥治療相比，確實改善了患者PFS，但是良好的PFS獲益未轉化為OS獲益。這可能與臨床研究沒有選擇特定人群或者給藥順序有關。因此，需要進一步臨床研究以確定EGFR-TKI聯合化療的最佳人群，使患者有更好的臨床獲益。

2 EGFR-TKI聯合抗血管生成治療的研究進展

2.1 EGFR-TKI聯合抗血管生成治療的臨床前研

究 多項基礎研究發(fā)現VEGF和EGFR具有協同抗腫瘤作用并可以延緩獲得性耐藥的出現。Le等[20]研究發(fā)現，VEGF和EGFR通路具有共同的下游信號通路，并且這些通路在腫瘤發(fā)生過程中可以單獨發(fā)揮作用。在EGFR突變的NSCLC中，上調的EGFR信號通過缺氧獨立機制增加VEGF，而VEGF的升高又促進EGFR-TKI耐藥性的出現。因此，在EGFR-TKI中加入抗血管生成治療可以提高臨床獲益并延緩獲得性耐藥的出現。也有研究發(fā)現，接受低劑量EGFR-TKI治療的患者往往會比接受高劑量治療的患者更早的出現獲得性耐藥[21]。同時貝伐珠單抗介導的VEGF阻斷會影響腫瘤血管生理學的改變，導致腫瘤內藥物濃度增加，從而提高抗腫瘤活性[22]。Zhang等[23]研究發(fā)現，吉非替尼聯合安羅替尼治療通過下調VEGFR2和激活下游效應子Akt、ERK發(fā)揮協同抗腫瘤作用和增強抗增殖作用，從而逆轉了吉非替尼耐藥肺腺癌模型中的吉非替尼耐藥和吉非替尼的促凋亡作用。因此，若將EGFR-TKI和VEGFR抑制劑聯合使用，可以提高腫瘤內EGFR-TKI藥物濃度，提高EGFR-TKI抗腫瘤效果并延緩獲得性耐藥的出現。

上述臨床前研究發(fā)現，EGFR和VEGF具有共同的信號通路，并且在治療過程中產生協同作用，提高腫瘤內EGFR-TKI藥物濃度，可提高藥物抗腫瘤能力，并且可以延緩獲得性耐藥的出現。EGFR-TKI聯合抗血管治療成為一種有前途的治療策略。

2.2 EGFR-TKI聯合抗血管生成治療的臨床研

究 J025567研究是一項Ⅱ期隨機研究，探索厄洛替尼和貝伐單抗聯合治療具有EGFR激活突變的NSCLC的效果[24]。該研究表明聯合治療組（厄洛替尼聯合貝伐珠單抗）的PFS比厄洛替尼單藥治療組更長。中位無進展生存期（mPFS）分別為16.0個月[95%CI（13.9，18.1）]和9.7個月[95%CI（5.7，11.1）]。兩組OS數值差異不大且無統(tǒng)計學意義。隨后進行的更大規(guī)模的Ⅲ期NEJ026研究顯示，聯合治療組（厄洛替尼聯合貝伐珠單抗）中位PFS明顯優(yōu)于厄洛替尼單藥組（16.9個月 vs 13.3個月，HR=0.605，P=0.016）[25]。聯合治療組和厄洛替尼單藥組中位OS無顯著差異（50.7個月 vs 46.2個月）。聯合治療組增加了不良事件的發(fā)生率，聯合治療組3級或更嚴重的不良事件的發(fā)生率為88%，厄洛替尼單藥組為46%。ARTEMIS-CTONG1509研究是我國發(fā)起的一項多中心、隨機對照的Ⅲ期臨床研究。該研究共納入311例患者，隨機分為貝伐珠單抗聯合厄洛替尼組（n=157）和厄洛替尼組（n=154）[26]。貝伐珠單抗聯合厄洛替尼的mPFS為17.9個月[95%CI（15.2，19.9）]，厄洛替尼單藥的mPFS為11.2個月[95%CI（9.7，13.8）]，聯合治療組mPFS顯著延長。亞組分析顯示，L858R突變和腦轉移患者接受聯合治療的臨床獲益似乎更加顯著。該研究聯合治療組同樣增加了不良事件的發(fā)生率。RELAY研究是一項探索雷莫蘆單抗聯合厄洛替尼療效及安全性的Ⅲ期臨床研究，該研究共納入449例患者，并隨機分配為雷莫蘆單抗聯合厄洛替尼組（n=224）和安慰劑聯合厄洛替尼組（n=225）[27]。初步數據分析顯示，雷莫蘆單抗聯合厄洛替尼組的PFS[19.4個月，95%CI（15.4，21.6）]明顯長于安慰劑聯合厄洛替尼組[12.4個月，95%CI（11.0，13.5）]。因為奧希替尼在PFS和OS方面均優(yōu)于第一代EGFR-TKI，若將奧希替尼與抗血管生成藥物聯合是不是效果會更好，研究者便將方向轉向奧希替尼。BOOSTER是一項開放標簽的隨機Ⅱ期試驗，以探究奧希替尼聯合貝伐珠單抗的療效及安全性[28]。該研究共納入155例患者，隨機分為奧希替尼聯合貝伐珠單抗組（n=78），奧希替尼單藥組（n=77）。研究結果顯示，兩組之間mPFS、mOS無顯著差異（mPFS：15.4個月 vs 12.3個月，HR=0.96，P=0.83；mOS：24.0個月 vs 24.3個月，HR=1.03，P=0.91）。總結上述研究發(fā)現，第一代EGFR-TKI聯合大分子抗血管生成治療可以顯著延長患者的PFS，但第三代EGFR-TKI聯合治療效果并不顯著。

目前安羅替尼、阿帕替尼等小分子VEGFR-TKI已經用于臨床，小分子抗血管生成治療藥物聯合EGFR-TKI是否同樣可以獲得臨床獲益呢？ACTIVE研究（CTONG1706）是我國開展的一項Ⅲ期臨床研究，評估阿帕替尼聯合吉非替尼作為EGFR突變型晚期NSCLC的一線治療效果[29]。研究納入313名患者，隨機分為阿帕替尼聯合吉非替尼組（n=157）和安慰劑聯合吉非替尼組（n=156）。阿帕替尼聯合吉非替尼組PFS較安慰劑組顯著延長（PFS：13.7個月 vs 10.2個月，HR=0.71，P=0.018 9）。聯合治療雖然帶來了更多的不良事件，但患者不良反應耐受性良好并且對患者的生活質量影響不大。ALTER-L004研究同樣也是由我國開展的一項前瞻性、單臂、多中心的臨床研究，探究安羅替尼聯合?？颂婺岬寞熜Ъ鞍踩訹30]。2021年ESMO會議更新數據顯示，截至2021年4月30日，共納入60例患者，患者的中位隨訪時間為18.2個月，mPFS為15.1個月[95%CI（11.3，18.9）]，ORR為67.9%，疾病控制率（DCR）為98.2%。因此，小分子抗血管生成藥物聯合EGFR-TKI也同樣展示出令人滿意的效果。

從目前數據來看，無論單克隆抗體還是小分子抗血管生成藥物聯合第一代EGFR-TKI都顯示出不錯的成績，但是第三代EGFR-TKI聯合抗血管生成治療與EGFR-TKI單藥相比，并未帶來顯著的臨床獲益。這可能與第三代EGFR-TKI聯合抗血管生成治療的臨床研究較少，數據不完善有關，期待更多的大型臨床研究去探索第三代EGFR-TKI聯合抗血管生成治療的效果及安全性。

3 結語

對于具有EGFR突變的晚期NSCLC患者，NCCN指南推薦的一線治療策略是EGFR-TKI單藥治療。EGFR-TKI雖然表現出優(yōu)秀的抗腫瘤效果，但是最終都會面臨耐藥，因此，獲得性耐藥也將是我們要克服的難題之一。目前，正在探索的聯合治療策略，EGFR-TKI聯合化療或抗血管生成治療也初見成效，顯著改善了PFS。聯合治療方式確實會提高不良事件的發(fā)生率，但是這種不良反應是可控的。另外，也需要更多的研究去探索新型靶向藥物的聯合治療模式及細分人群的研究，從而進一步延長晚期NSCLC患者的OS及改善預后。

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（收稿日期：2022-10-08） （本文編輯：陳韻）