李芬 韋淑珍 李良 莫雨靈 傅小凡 雷任國 鄭子玉

乙型肝炎病毒(HBV)多通過母嬰傳播,HBV攜帶孕婦多處于免疫耐受期,肝臟代謝負擔增加,加之妊娠期激素變化,患者妊娠期肝炎發(fā)作,嚴重影響母嬰結(jié)局[1-2]。因此對HBV攜帶孕婦妊娠期肝功能進行動態(tài)監(jiān)測,盡早發(fā)現(xiàn)并診治HBV攜帶孕婦妊娠期肝炎具有十分重要臨床意義。有部分ALT水平正常慢性乙型肝炎患者仍存在肝細胞炎癥及顯著肝纖維化[3]。核苷(酸)類似物(NAs)為HBV感染常用治療藥物,且在阻斷HBV母嬰傳播中的效果已經(jīng)研究證實[4-5]。本研究測定患者妊娠期不同時點殼多糖酶3樣蛋白1(CHI3L1),并對妊娠期及產(chǎn)后肝炎發(fā)作風險進行統(tǒng)計,以期明確NAs干預對HBV攜帶孕婦妊娠期及產(chǎn)后肝炎發(fā)作的影響。

資料與方法

一、一般資料

納入2020年1月至2022年1月南寧市第四人民醫(yī)院300例HBV攜帶孕婦,入院后依據(jù)患者治療意愿,分為觀察組232例,對照組68例。

二、納入與排除標準

納入標準:①妊娠早期即在本院肝科、產(chǎn)科建檔;②所有孕婦均符合慢性HBV攜帶標準[6];③妊娠≥4周;④簽署知情同意書。

排除標準:①急性HBV感染;②合并HCV感染;③隨訪期間失訪;④合并肝硬化;⑤合并其他妊娠相關疾病。

三、方法

所有患者均于妊娠6周檢查CHI3L1。妊娠6周、妊娠12周、妊娠24周、妊娠36周及產(chǎn)后6周、產(chǎn)后12周、產(chǎn)后24周檢測ALT、HBV DNA及HBeAg。對照組僅接受保肝治療,觀察組若肝炎發(fā)作或CHI3L1>79 ng/mL則長期口服替諾福韋(辰欣藥業(yè),國藥準字H20173092),300 mg/d,1次/d;若無肝炎癥狀則自妊娠第24周開始口服替諾福韋,300 mg/d,1次/d,分娩后停藥。

四、觀察指標

應用Roche Diagnostics GmbH生產(chǎn)的全自動生化分析儀測定ALT,電化學發(fā)光法測定HBeAg,試劑盒由Roche Diagnostics GmbH提供;實時熒光PCR法測定HBV DNA,酶法測定CHI3L1,試劑盒由Roche Diagnostics GmbH提供。于不同時點計算并比較HBV DNA、HBeAg陰轉(zhuǎn)率。比較兩組妊娠期及產(chǎn)后不同時點肝炎發(fā)作率。肝炎發(fā)作:妊娠期及產(chǎn)后不同時點HBV DNA陽性,ALT≥2×ULN,經(jīng)兩次復檢炎癥且無其他肝損傷因素介入則判斷為肝炎。將患者分為CHI3L1≤79 ng/mL組與CHI3L1>79 ng/mL組。

五、統(tǒng)計學方法

結(jié) 果

一、兩組患者基線資料比較

兩組患者基線資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05),見表1。

表1 兩組患者基線資料比較(±s)

二、觀察組不同時點療效比較

隨NAs干預時間延長,觀察組各項指標均得到有效改善,其中妊娠36周時各項指標均優(yōu)于其他時點(P<0.05)。見表2。

表2 觀察組232例患者不同時點療效比較[例(%)]

三、對照組不同時點療效比較

對照組不同時點各項指標均無明顯改善(P>0.05)。見表3。

表3 對照組68例患者不同時點療效比較[例(%)]

四、兩組妊娠期及產(chǎn)后不同時點肝炎發(fā)作率比較

觀察組妊娠期及產(chǎn)后肝炎總發(fā)作率顯著低于對照組(χ2=63.933,P<0.01)。見表4。

表4 兩組妊娠期及產(chǎn)后不同時點肝炎發(fā)作率比較[例(%)]

四、觀察組安全性評估

觀察組口服替諾福韋抗病毒治療期間有13例患者出現(xiàn)惡心、嘔吐癥狀,均自行緩解。所有孕產(chǎn)婦均未出現(xiàn)全身乏力、腰背酸痛等不適,每6～12周定期復查腎功能提示肌酐、血磷正常。

討 論

HBV攜帶孕婦妊娠期肝炎發(fā)作已成為研究熱點[7-9]。妊娠期孕婦肝臟血流受影響,代謝負擔加重。分娩后產(chǎn)婦免疫系統(tǒng)處于重建狀態(tài),內(nèi)分泌及激素改變,這二種情況下均易發(fā)生肝炎[10]。根據(jù)孕婦肝細胞炎癥及肝臟纖維化情況,盡早啟動抗病毒治療及長期服藥,可有效減少孕期及產(chǎn)后肝炎發(fā)作。

本研究顯示,觀察組各項指標均得到改善,其中妊娠36周時各項指標均優(yōu)于其他時點,且妊娠期及產(chǎn)后肝炎總發(fā)作率顯著低于對照組。同時發(fā)現(xiàn)CHI3L1值>79 ng/mL的孕產(chǎn)婦肝炎發(fā)生率明顯升高。提示個體化NAs干預可有效降低患者肝炎發(fā)作率,有效阻斷HBV母嬰傳播。CHI3L1為成纖維細胞的生長因子,是糖基水解酶家族成員,可加速肝星狀細胞增殖分化及肝纖維化形成,多項研究表明其在肝纖維化患者中含量較高,其水平下降提示肝纖維化程度降低。朱緣圓等[11]研究可佐證其在HBV肝纖維化中的價值。替諾福韋是妊娠B級多聚酶類藥物,進入人體后在細胞激酶作用下激活腺苷,且并無致畸反應[12]。王超等[13]研究顯示與替比夫定相比,替諾福韋阻斷母嬰傳播成功率更高。本研究產(chǎn)后6周肝炎發(fā)生率較高,考慮可能與產(chǎn)后患者免疫耐受機制被打破有關。王曉曉等[14]也發(fā)現(xiàn)NAs干預后HBV攜帶孕婦肝炎發(fā)生率下降而產(chǎn)后6周肝炎發(fā)生率較高,與本研究結(jié)果一致。

本研究中的樣本量相對較小,未考慮病毒變異因素的影響,也未分析NAs干預時間對HBV攜帶孕婦的影響,僅觀察產(chǎn)后24周內(nèi)患者肝炎發(fā)作率,對產(chǎn)后24周后肝功能情況尚不明確,因此后續(xù)應延長干預時間,觀察NAs干預的長期影響,尋找停藥的最佳安全節(jié)點。

綜上所述,HBV攜帶孕婦妊娠期及產(chǎn)后均有發(fā)作肝炎風險,且產(chǎn)后6周發(fā)作較高,于妊娠期及產(chǎn)后行個體化NAs干預可有效降低肝炎總發(fā)作率。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。