湯云陽(yáng) 林小飛 王嘉欣 王連英

[摘要]目的：探討點(diǎn)陣CO2激光聯(lián)合曲安奈德和氟尿嘧啶混合液注射治療病理性瘢痕的臨床療效及安全性。方法：將2018年9月-2020年9月筆者醫(yī)院收治的30例病理性瘢痕患者以隨機(jī)數(shù)字表法分為3組，每組各10例。對(duì)照1組行瘢痕內(nèi)注射曲安奈德和氟尿嘧啶混合液治療；對(duì)照2組行點(diǎn)陣CO2激光治療；觀察組行點(diǎn)陣CO2激光聯(lián)合瘢痕內(nèi)注射曲安奈德和氟尿嘧啶混合液治療。對(duì)比分析三組治療1個(gè)月、2個(gè)月及3個(gè)月后瘢痕評(píng)分（Vancouver scar scale，VSS）、痛癢覺(jué)評(píng)分（Visual analogue scale，VAS），治療前后轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（Transforming growth factor-β1，TGF-β1）水平及復(fù)發(fā)率。結(jié)果：三組患者均完成了治療療程。隨著時(shí)間的增加三組VAS評(píng)分均逐步降低。治療3個(gè)月時(shí)觀察組VAS評(píng)分顯著低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。隨著時(shí)間的增加三組VSS評(píng)分均逐步降低，表現(xiàn)為三組VSS評(píng)分治療前＞治療1個(gè)月＞治療2個(gè)月＞治療3個(gè)月，治療2個(gè)月及治療后3個(gè)月觀察組VSS評(píng)分均顯著低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。三組治療后血清TGF-β1水平均降低，治療后觀察組血清TGF-β1水平均低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：采用點(diǎn)陣CO2激光聯(lián)合曲安奈德和氟尿嘧啶混合液瘢痕內(nèi)注射治療病理性瘢痕療效更好，安全性較高，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞]病理性瘢痕；點(diǎn)陣CO2激光；曲安奈德；氟尿嘧啶；轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1

[中圖分類號(hào)]R622? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號(hào)]1008-6455（2023）05-0112-04

Efficacy of Fractional CO2 Laser Combined with triamcinolone acetonide and Fluorouracil Mixed Injection in Pathological Scar Treatment

TANG Yunyang，LIN Xiaofei，WANG Jiaxin，WANG Lianying

（Department of Plastic Surgery，Qinhuangdao First Hospital，Qinhuangdao 066000，Hebei，China）

Abstract： Objective? To investigate the clinical efficacy and safety of fractional CO2 laser combined with triamcinolone acetonide and fluorouracil mixture injection for pathological scar treatment. Methods? Thirty patients with pathological scar admitted to the author's hospital from September 2018 to September 2020 were divided into 3 groups by random number table method， with 10 cases in each group. The control 1 group was treated with intra-scar injection of trimethoprim and fluorouracil mixture; the control 2 group was treated with fractional CO2 laser; the observation group was treated with fractional CO2 laser combined with intra-scar injection of trimethoprim and fluorouracil mixture. The three groups were compared on the basis of the Vancouver scar scale， visual analogue scale，the TGF-β1 levels and recurrence rate after 1 month， 2 months and 3 months of treatment. levels and recurrence rates. Results? All three groups of patients completed the treatment course. The VAS score gradually decreased in all three groups as the time increased. At 3 months of treatment， the VAS score of the observation group was significantly lower than that of the control groups， and the difference was statistically significant （P＜0.05）. The VSS scores of all three groups decreased gradually with the increase of time， which showed that the VSS scores of the three groups before treatment ＞ 1 month of treatment ＞ 2 months of treatment ＞ 3 months of treatment， and the VSS scores of the observation group were significantly lower than those of the control groups at 2 months of treatment and 3 months after treatment， and the difference was statistically significant （P＜0.05）.The TGF-β1 levels decreased in all three groups after treatment， and the TGF-β1 levels in the observation group were lower than those in the control groups after treatment， with statistically significant differences （P＜0.05）. Conclusion? Fractional CO2 laser combined with triamcinolone acetonide and fluorouracil mixture injection for pathological scar is more effective and deserves clinical promotion.

Key words： pathological scar; fractional CO2 laser; triamcinolone acetonide; fluorouracil; transforming growth factor-β1

人體皮膚具有重要的屏障保護(hù)作用，但與外界環(huán)境相接觸易產(chǎn)生皮膚損傷，愈合過(guò)程中在各種因素作用下局部反應(yīng)異常會(huì)形成病理性瘢痕。病理性瘢痕包括增生性瘢痕與瘢痕疙瘩，不但影響外觀，而且易出現(xiàn)癢痛、破潰、感染等癥狀，嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致肢體、面部器官不同程度的功能受限，給患者的身心帶來(lái)危害[1]。臨床治療病理性瘢痕的方法主要有手術(shù)切除、放射、局部藥物注射、激光治療等，其中點(diǎn)陣CO2激光是近年來(lái)在治療病理性瘢痕中逐漸被認(rèn)可的新技術(shù)，點(diǎn)陣CO2激光治療通過(guò)局灶瞬間爆發(fā)的光熱作用，使瘢痕軟化體積縮小并結(jié)構(gòu)重建[2]。然而在治療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)某一種治療方法很難根治病理性瘢痕，甚至?xí)又伛：墼錾?，?fù)發(fā)率高[3]，所以在治療過(guò)程中常聯(lián)合多種方法相互協(xié)同治療。本研究對(duì)單一激光、注射曲安奈德與氟尿嘧啶和激光聯(lián)合曲安奈德和氟尿嘧啶治療成效進(jìn)行了對(duì)比，現(xiàn)報(bào)道如下。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：選取2018年9月-2020年9月筆者醫(yī)院收治的30例病理性瘢痕患者，其中男12例，女18例；年齡18～39歲，平均（25.9±3.4）歲。隨機(jī)分為3組，每組10例；對(duì)照1組行瘢痕內(nèi)曲安奈德和氟尿嘧啶混合液注射治療；對(duì)照2組行點(diǎn)陣CO2激光治療；觀察組行點(diǎn)陣CO2激光治療聯(lián)合瘢痕內(nèi)曲安奈德和氟尿嘧啶混合液注射。瘢痕部位：面頸部8例，胸部12例，四肢7例，下腹部3例，病理性瘢痕均由主任醫(yī)師確診。各組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究通過(guò)筆者醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均已簽署知情同意書。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)[4]

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合病理性瘢痕的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②耐受性和依從性較好者；③無(wú)服用脫敏性藥物史；④近3～6個(gè)月內(nèi)未接受任何治療者；⑤了解此研究并自愿參加者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①近3～6個(gè)月內(nèi)接受過(guò)病理性瘢痕治療者；②有破潰感染者；③有自身免疫性疾病或其他系統(tǒng)性疾病者；④對(duì)本次藥物治療過(guò)敏者；⑤妊娠及哺乳期婦女；⑥不能有效配合者。

1.3 材料與儀器：KL型點(diǎn)陣CO2激光（吉林省科英激光股份有限公司）；Nikon D7000單反數(shù)碼相機(jī)（日本尼康公司）；疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分尺（北京清華紫光制藥廠）；5%復(fù)方利多卡因乳膏（10 克/支，北京同方藥業(yè)集團(tuán)有限公司）；2%鹽酸利多卡因注射液（上海朝暉藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H31021072，100 mg/5 ml）、曲安奈德注射液（昆明積大制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H53021604，40 mg/1 ml）；2.5%氟尿嘧啶注射液（天津金耀藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H12020959，250 mg/10 ml）；ELISA試劑盒（上海雅心生物技術(shù)有限公司）。

1.4 方法

1.4.1 術(shù)前準(zhǔn)備：首先明確患者病理性瘢痕的治療范圍及方法并完善一般資料。點(diǎn)陣CO2激光治療前于瘢痕表面涂抹一層厚厚的復(fù)方利多卡因乳膏，密封覆膜，外敷1 h后擦去乳膏，消毒局部皮膚后，行治療點(diǎn)陣CO2激光治療。瘢痕注射部位前于淺筋膜層平鋪?zhàn)⑸淅嗫ㄒ蛐芯植拷?rùn)麻醉。使用5 ml一次性注射器抽取2%利多卡因注射液1.0 ml、曲安奈德注射液0.8 ml及2.5%濃度5-Fu（氟尿嘧啶）0.2 ml配制混合液備用。

1.4.2 對(duì)照1組：局部浸潤(rùn)麻醉后用1 ml注射器抽取混合液貼周圍皮膚表面進(jìn)針，將藥物多點(diǎn)、多層次、放射狀浸潤(rùn)注射入瘢痕內(nèi)，浸潤(rùn)范圍直徑為0.5～1.0 cm，直至瘢痕腫脹發(fā)白為宜。瘢痕過(guò)大者分期進(jìn)行治療，避免藥液注射過(guò)量。1次/月，共治療3次。

1.4.3 對(duì)照2組：外敷麻藥后行點(diǎn)陣CO2激光治療。點(diǎn)陣CO2激光參數(shù)：間距0.9～1.5 mm，治療能量30～60 mJ，重復(fù)次數(shù)1～2次；治療后冷敷30 min，1次/月，共治療3次。

1.4.4 觀察組：行點(diǎn)陣CO2激光治療并在此基礎(chǔ)上于瘢痕內(nèi)注射混合液，注射及激光治療方法同對(duì)照組，1次/月，共治療3次。

1.4.5 注意事項(xiàng)：①使用30～32G較細(xì)的針頭，如瘢痕較大需及時(shí)更換針頭或者注射器，可有效減少術(shù)中出血和術(shù)后疼痛；②注射患者治療前及治療后檢查肝腎功能及血常規(guī)，1次/月；③點(diǎn)陣CO2激光治療時(shí)，能量及點(diǎn)間距根據(jù)瘢痕厚度可在范圍之內(nèi)可上下波動(dòng)，每次應(yīng)做好記錄，避免能量過(guò)大導(dǎo)致局部不良反應(yīng)加重瘢痕；④為減輕腫脹疼痛，術(shù)后均外敷修復(fù)冰膜；⑤囑患者如有痂皮待自行脫落，忌外力去除痂皮。做好嚴(yán)格防曬。

1.5 療效評(píng)價(jià)

1.5.1 瘢痕評(píng)價(jià)：采用溫哥華瘢痕量表[4-5]進(jìn)行評(píng)價(jià)，主要從色澤、厚度、血管分布和柔軟度進(jìn)行描述性評(píng)價(jià)，分值越高，說(shuō)明瘢痕越重，反之則影響程度越小。每個(gè)月由主任醫(yī)師利用瘢痕測(cè)量尺[6]在雙盲狀態(tài)下評(píng)價(jià)。

1.5.2 痛癢覺(jué)測(cè)量：采用視覺(jué)模擬評(píng)分法[4]評(píng)估痛癢癥狀的變化。0為無(wú)痛癢，10為痛癢嚴(yán)重。將尺子刻度背對(duì)患者，患者其根據(jù)自身的痛癢感覺(jué)程度來(lái)標(biāo)出能代表自己痛癢程度的位置上，由主任醫(yī)師在雙盲狀態(tài)下評(píng)出分?jǐn)?shù)。見(jiàn)表1。

1.5.3 TGF-β1水平測(cè)定[7-8]：TGF-β1具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的作用，在瘢痕形成中有較突出的作用，可促進(jìn)膠原等細(xì)胞外基質(zhì)形成，同時(shí)抑制其降解，因此可作為病理性瘢痕炎癥反應(yīng)的指標(biāo)。三組均在治療前、治療3個(gè)月后，抽取早晨空腹靜脈血2 ml，測(cè)定血清TGF-β1水平。抽取的靜脈血使用離心機(jī)以3 000 r/min離心10 min，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清TGF-β1水平，操作嚴(yán)格按照ELISA試劑盒說(shuō)明進(jìn)行。

1.5.4 復(fù)發(fā)率：隨訪1年后，比較三組復(fù)發(fā)情況，復(fù)發(fā)率=復(fù)發(fā)例數(shù)/總例數(shù)×100%。復(fù)發(fā)定義為患者治療后病原部位隆起變硬、充血發(fā)紅且伴有明顯痛癢癥狀。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 22.0軟件處理數(shù)據(jù)并分析。計(jì)量資料均采用（x?±s）表示，采用兩因素重復(fù)測(cè)量方差分析進(jìn)行比較[4]，TGF-β1水平采用t檢驗(yàn)進(jìn)行比較。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1 三組治療前后VAS評(píng)分比較：三組治療前后VAS評(píng)分組間無(wú)顯著差異（P＞0.05），隨著時(shí)間的增加三組VAS評(píng)分均逐步降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對(duì)照1組、對(duì)照2組以及觀察組治療后VAS評(píng)分均低于本組治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。三組VAS評(píng)分在治療前、治療1個(gè)月時(shí)及治療2個(gè)月時(shí)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療3個(gè)月時(shí)三組VAS評(píng)分對(duì)照2組＞對(duì)照1組＞觀察組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 三組治療前后VSS評(píng)分比較：三組治療前后VSS評(píng)分組間上無(wú)顯著差異（P＞0.05），隨著時(shí)間的增加三組VSS評(píng)分均逐步降低，具體表現(xiàn)為治療前＞治療1個(gè)月＞治療2個(gè)月＞治療3個(gè)月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。三組VSS評(píng)分在治療前及治療1個(gè)月時(shí)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療2個(gè)月及治療后3個(gè)月觀察組VAS評(píng)分均顯著低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 三組治療前后血清TGF-β1水平比較：三組治療前血清TGF-β1水平比較均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；三組治療后血清TGF-β1水平降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后對(duì)照2組與對(duì)照1組比較未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療后觀察組血清TGF-β1水平均低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

2.4 三組不良反應(yīng)比較：對(duì)照1組出現(xiàn)1例患者瘢痕萎縮、色素沉著，1例注射部位出現(xiàn)血腫，后自行吸收；對(duì)照2組出現(xiàn)1例患者皮膚紅腫、紅斑，2周后自行消退，1例表面水皰，結(jié)痂后7 d自行脫落。觀察組無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。三組不良反應(yīng)對(duì)比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5 三組復(fù)發(fā)率比較：隨訪1年后，對(duì)照1組共2例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率20%；對(duì)照2組有3例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率30%；觀察組有1例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率10%。觀察組復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組。

2.6 典型病例：觀察組典型病例見(jiàn)圖1。

3? 討論

皮膚作為人體最大的器官常因外界各種因素產(chǎn)生損傷，常傷及真皮深層及以下。愈合過(guò)程中需要較多的纖維細(xì)胞、炎性介質(zhì)等刺激真皮的中下層及皮下組織，使局部成纖維細(xì)胞功能活躍，合成較多的膠原纖維以修復(fù)損傷，從而形成瘢痕。在個(gè)別患者或者特別的部位，成纖維細(xì)胞功能較活躍亢進(jìn)，在局部合成大量的膠原纖維，形成病理性瘢痕，包括增生性瘢痕與瘢痕疙瘩，屬于難治性疾病之一。目前病理性瘢痕的治療效果不穩(wěn)定，且無(wú)特效的治療方法[9]?，F(xiàn)臨床上采用多種方法聯(lián)合治療，手術(shù)切除仍是主流方法，手術(shù)必然會(huì)產(chǎn)生切口。此外，一部分患者仍會(huì)復(fù)發(fā)，會(huì)進(jìn)一步增大瘢痕面積[10]，還有部分患者懼怕手術(shù)。因此，本研究選擇點(diǎn)陣CO2激光聯(lián)合瘢痕內(nèi)注射曲安奈德和5-氟尿嘧啶混合液治療病理性瘢痕，此方法效率高、復(fù)發(fā)率低、并發(fā)癥少。

點(diǎn)陣CO2激光治療主要用于較厚病理性瘢痕[11]。通過(guò)點(diǎn)陣產(chǎn)生多個(gè)柱狀微型熱損傷區(qū)域，對(duì)凹凸不平的瘢痕組織進(jìn)行氣化，以減輕瘢痕內(nèi)張力，可抑制瘢痕內(nèi)新生血管的形成、TGF-β1分泌及成纖維細(xì)胞增殖活性[12]。同時(shí)可作用于較深的正常組織，啟動(dòng)組織修復(fù)程序，殘存的皮膚組織被刺激后使膠原重組，彈力纖維排列有序，進(jìn)而使瘢痕內(nèi)的雜亂結(jié)構(gòu)規(guī)則，起到修復(fù)機(jī)體的作用，達(dá)到縮小瘢痕組織的效果。

曲安奈德是一種腎上腺皮質(zhì)激素，為長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素，具有強(qiáng)而持久的抗炎作用，可以明顯改善病理性瘢痕的痛癢等癥狀。其作用機(jī)制為抑制TGF-β1的轉(zhuǎn)化及表達(dá)，進(jìn)而抑制病理性瘢痕的生長(zhǎng)，使其逐漸萎縮、軟化，甚至退化。還可以對(duì)直接抑制成纖維細(xì)胞DNA，并加快膠原分解，促使瘢痕組織萎縮[13]。氟尿嘧啶是一種傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物[14]，是一種嘧啶類似物，屬于抗代謝藥，其通過(guò)抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制DNA的合成，對(duì)RNA的合成也有一定一致作用。氟尿嘧啶可干擾蛋白質(zhì)合成，其作用于細(xì)胞的各個(gè)時(shí)期，從而減少細(xì)胞增殖。在病理性瘢痕中，氟尿嘧啶可以降低成纖維細(xì)胞的活性，抑制成纖維增殖，選擇性阻斷膠原合成[15]。還可抑制Ⅰ型膠原蛋白和TGF－β1的表達(dá)，減少成纖維細(xì)胞的增殖[16]。氟尿嘧啶聯(lián)合曲安奈德局部注射治療病理性瘢痕時(shí)有協(xié)同作用，可減少單一使用時(shí)氟尿嘧啶的濃度，降低皮膚壞死、破潰等并發(fā)癥發(fā)生率，且能有效軟化瘢痕，縮小瘢痕，改善痛癢等癥狀，治療安全、有效、復(fù)發(fā)率低[17]。諸多國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)[18-19]也說(shuō)明了氟尿嘧啶與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合注射治療病理性瘢痕的安全有效性，臨床效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)單一應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，但藥物注射治療時(shí)，有時(shí)可能誘皮膚發(fā)生萎縮、色素改變、局部壞死、內(nèi)分泌失調(diào)等。

本研究中應(yīng)用低濃度（2.5%濃度）氟尿嘧啶和曲安奈德聯(lián)合點(diǎn)陣CO2激光治療病理性瘢痕，結(jié)果顯示三組治療前后VSS、VAS和TGF－β1分值均明顯降低，且觀察組均優(yōu)于對(duì)照組。TGF-β1是人體內(nèi)重要的損傷修復(fù)因子，當(dāng)人體出現(xiàn)皮損及炎癥時(shí)會(huì)反應(yīng)性增高，觀察組TGF-β1水平顯著降低表明觀察組療效優(yōu)于對(duì)照1組、對(duì)照2組?？赡苁且?yàn)橛^察組先行點(diǎn)陣CO2激光治療，通過(guò)光電作用形成柱狀的微損傷區(qū)域，后注射氟尿嘧啶、曲安奈德混合液，可直接將藥物更均勻迅速地作用于瘢痕，使瘢痕軟化變小進(jìn)而萎縮，減少色素改變，對(duì)瘢痕創(chuàng)傷小，可使損傷愈合速度加快，縮小炎癥反應(yīng)范圍。低濃度氟尿嘧啶配合曲安奈德局部注射也更好地減少了單一應(yīng)用氟尿嘧啶的不良反應(yīng)。觀察組隨訪1年復(fù)發(fā)率均小于對(duì)照組，三者聯(lián)合治療增加了遠(yuǎn)期效果，同時(shí)大大改善了傳統(tǒng)單一治療的弊端，可有效修復(fù)機(jī)體并減少?gòu)?fù)發(fā)率。

病理性瘢痕目前仍沒(méi)有較好的根治手段，其治療重點(diǎn)還是圍繞在預(yù)防與改善層面上。本研究使用點(diǎn)陣CO2激光聯(lián)合曲安奈德和氟尿嘧啶混合液注射治療病理性瘢痕，療效明顯，且安全性較高，易操作，方便臨床開(kāi)展治療。

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[收稿日期]2022-10-14

本文引用格式：湯云陽(yáng)，林小飛，王嘉欣，等.點(diǎn)陣CO2激光聯(lián)合曲安奈德和氟尿嘧啶治療病理性瘢痕療效觀察[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2023，32（5）：112-116.