高晉晉　徐曉陽　王歡　阮定國　趙永軍

摘 要：目的：探討不同運動干預對胰島素抵抗（IR）大鼠肝臟游離脂肪酸（FFA）及腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）、乙酰輔酶A羧化酶（ACC）、肉毒堿棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶（CPT1）含量的影響，探討不同方式運動對IR大鼠肝臟FFA代謝的可能機制。方法：高糖高脂飼料喂養(yǎng)建立IR大鼠模型，并隨機分為對照組（C組）、有氧運動組（E組）、抗阻運動組（R組）、有氧+抗阻聯(lián)合運動組（RE組），隨后運動組IR大鼠進行8周的不同運動干預，運動干預結(jié)束后36 h，檢測肝臟FFA、AMPK、ACC、CPT1酶含量。結(jié)果：（1）8周不同運動干預后E組、R組、RE組肝臟FFA含量均顯著低于C組（P<0.01），但各運動組間無顯著差異（P＞0.05）；（2）8周不同運動干預后E組、R組、RE組AMPK、CPT1酶含量均顯著高于C組（P<0.01），其中RE組顯著高于E組、R組（P<0.01）。各運動組ACC酶含量均顯著高于C組（P<0.01），但各運動組之間未見差異（P＞0.05）。 結(jié)論：（1）8周不同運動干預均能顯著降低IR大鼠肝臟FFA含量，其機制可能與運動顯著上調(diào)IR大鼠肝臟AMPK、CPT1酶含量，增強脂肪氧化利用有關(guān)；有氧與抗阻聯(lián)合運動較單一運動對脂肪氧化效果更為顯著；（2）8周不同運動干預未觀察到IR大鼠ACC、CPT1的同步變化，AMPK通過ACC酶調(diào)節(jié)肝臟脂肪酸氧化可能存在其他機制，運動對于IR大鼠ACC酶含量的調(diào)節(jié)，尚需進一步研究。

關(guān)鍵詞：胰島素抵抗大鼠；運動；腺苷酸活化蛋白激酶；乙酰輔酶A羧化酶

中圖分類號：G804.3 文獻標識碼：A 文章編號：1009-9840（2023）01-0052-05

Effects of Different Exercises on the Metabolism of Free Fatty Acids in Liver of Insulin Resistance Rats and its Mechanisms

GAO Jinjin1， XU Xiaoyang2， WANG Huan2， RUAN Dingguo2， ZHAO Yongjun3

（1. Shanxi General Aviation Polytechnic， Datong 037000， Shanxi， China; 2. School of P.E， South China Normal University， Guangzhou 510006， Guangdong， China; 3. Dept. of P.E.， Lvliang University， Lvliang 033000， Shanxi， China）

Abstract：Objective： To study the effects of aerobic exercise， resistance exercise and aerobic combined resistance exercise on liver free fatty acid （FFA）， adenylate activated protein kinase （AMPK）， acetyl coenzyme A carboxylase （ACC） and carnitine palmitoyltransferase （CPT1） in insulin resistance （IR） rats， to explore the possible mechanism of FFA metabolism in the liver of IR rats by different ways of exercise. Methods：IR rats were fed with high-sugar and high-fat diet and then fed with general diet. They were randomly divided into control group （group C）， aerobic exercise group （group E）， resistive exercise group （group R）， aerobic+resistive combined exercise group （group RE）. IR rats in exercise group were executed for 8 cycles （8 days as a cycle）. 36 hours after exercise intervention， the rat liver FFA， AMPK， ACC， CPT1 enzyme content were tested. Results： （1） The FFA content in liver of group E， group R and group RE was significantly lower than that of group C （P<0.01）， but there was no significant difference among the exercise groups （P>0.05）.（2） The AMPK and CPT1 enzymes in group E， R and RE were significantly higher than those in group C （P<0.01）， and the ACC enzymes in group RE were significantly higher than those in group E and group R（P<0.01）， while the ACC enzymes in each exercise group were significantly higher than those in group C （P<0.01）， but there was no difference among the exercise groups （P>0.05）. Conclusion：（1） Eight cycles of exercise can significantly reduce FFA content in the liver of IR rats， which may be related to the increase of AMPK and CPT1 enzymes in the liver of IR rats and the enhancement of lipid oxidation utilization by exercise; combined aerobic and resistance exercise has more significant effect on lipid oxidation than single exercise;（2） No synchronous changes of ACC and CPT1 were observed in the eight cycles of exercise intervention in different ways. There may be other mechanisms for AMPK to regulate fatty acid oxidation in the liver through ACC enzyme. The regulation of exercise on the content of ACC in IR rats needs further study.

Key words：IR rats; different exercise mode; AMPK; ACC; CPT1

胰島素抵抗與Ⅱ型糖尿病關(guān)系密切，也是導致多種代謝疾病的共同病理特征。高糖高脂膳食會引起機體攝入脂肪的增加，使血液游離脂肪酸（FFA）增加，造成體內(nèi)FFA的氧化過程減弱，非氧化代謝途徑增強，從而造成肝臟和骨骼肌等重要器官的脂肪異位沉積。肝臟是脂質(zhì)代謝的主要場所，肝細胞參與脂質(zhì)代謝的眾多途徑。研究表明，肝臟甘油三酯的持續(xù)積累可能是一種代償措施，是為避免肝臟受更多有害脂質(zhì)傷害而提供保護［1］，而FFA才是造成脂毒性、誘發(fā)IR的主要因素。胰島素抵抗（IR）是脂質(zhì)在肝臟堆積，引起脂肪肝、肝纖維化、肝硬化甚至是肝癌等一系列惡性疾病的誘導因素［2］。肝臟脂肪沉積與胰島素抵抗關(guān)系密切，主要表現(xiàn)為肝臟脂質(zhì)合成與代謝的不平衡。脂質(zhì)氧化障礙可導致肝臟脂代謝失衡，AMPK作為細胞能量監(jiān)測器，其靶點之一是乙酰輔酶A羧化酶（acetyl-CoA carboxylase，ACC），而ACC是機體新陳代謝和脂肪酸生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器，也是脂肪酸生成的定步酶（pacemaker enzyme），肝臟中僅有約一半ACC發(fā)揮催化作用，另一半ACC則作為其產(chǎn)物的一個傳感器和開關(guān)負責調(diào)控ACC活性［3］。鑒于AMPK 的激活能夠誘導 ACC 的失活，通過增強CPT-1活性而提高脂肪酸β氧化，從而增加肝臟脂肪酸的氧化代謝，因此，運動對胰島素抵抗大鼠肝臟脂肪酸代謝的影響，可能主要表現(xiàn)在AMPK/ACC/CPT1信號通路的差異。本研究探究有氧、抗阻、有氧聯(lián)合抗阻三種不同運動方式對胰島素抵抗大鼠肝臟AMPK、ACC、CPT1酶含量的影響，從而探討和分析不同運動方式對胰島素抵抗大鼠肝臟FFA代謝的影響。

1 研究對象與方法

1.1 實驗動物與分組

10周齡SPF級雄性SD大鼠45只，體重254.85±15.48 g，購于廣州中醫(yī)藥大學實驗動物中心，許可證：SCXK（粵）2013-0034。于華南師范大學體育科學學院動物實驗室飼養(yǎng)，飼養(yǎng)環(huán)境：溫度23±2 ℃，濕度50%±5%，每日光照12 h（08：00-20：00）。大鼠分籠飼養(yǎng)，每籠3～4只，自由進食飲水。適應性喂養(yǎng)兩周后，將大鼠隨機分為正常對照組（Con組，n=6，普通飼料喂養(yǎng)），胰島素抵抗模型組（HFD組，n=39，高糖高脂飼料喂養(yǎng)），期間自由飲水，每周稱體重。飼料購于廣州中醫(yī)藥大學實驗動物中心，普通飼料為國家標準嚙齒類動物維持飼料，高糖高脂飼料引用汪圓圓等［4］制作。

1.2 IR動物模型建立

通過膳食造模12周后，測量血糖（FPG）、血清胰島素（FINS）濃度、胰島素敏感性指數(shù)（ISI）和胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）等指標初步判斷大鼠胰島素抵抗狀況，并通過口服葡萄糖耐量（OGTT）和胰島素耐量（ITT）綜合評定造模效果，結(jié)果顯示造模成功率為69%。隨后IR大鼠攝入普通膳食，并將其隨機分為對照組（C組，n=6）、有氧運動組（E組，n=7）、抗阻運動組（R組，n=7）、有氧+抗阻聯(lián)合運動組（RE組，n=6），分別進行不同運動干預。

1.3 運動干預方案

運動組2周適應性訓練后進行8周運動干預。運動干預時間安排在18：00-23：00，每次訓練在同一時間段進行，隔天訓練，每周4次，干預8周。E組和R組分別進行每周四次的有氧和抗阻訓練，RE組兩種運動方式交替進行。

E組進行無負重0坡度跑臺訓練，速度從8 m/min開始，每次10 min逐漸增加到跑速為 18 m/min，60 min/次，約為大鼠的60%VO2max強度（如表1）。

R組采用尾部負重爬梯訓練模式，爬梯高1 m，臺階間隔2 cm，與地面呈85°傾斜，負重量依次從體重的20%增加到體重的120%，每次訓練2組，每組3次，每次間隔1 min，組間休息3 min（如表2）。

RE組每周四次訓練中，第一、三次進行有氧訓練，第二、四次進行抗阻訓練，運動量與運動強度與當周有氧、抗阻訓練強度一致，運動訓練方案參考［5］等的研究制定。

1.4 取材

末次運動結(jié)束后36 h，禁食不禁水12 h，以10％水合氯醛（3.5～4.5 ml/kg）腹腔內(nèi)麻醉后，腹主動脈取血，血液在室溫下靜置2 h，離心（4℃，2000轉(zhuǎn)/min，10 min）取血清，-80℃保存。迅速取大鼠肝臟組織投液氮，并置-80℃冰箱凍存?zhèn)溆谩?/p>

1.5 指標測定方法

采用酶聯(lián)免疫法按試劑盒說明書檢測肝臟FFA含量及AMPK、ACC、CPT1的酶含量，試劑盒購于武漢云克隆公司，測定儀器為美國BIO-RAD公司的iMark酶標儀。

1.6 統(tǒng)計學方法

實驗數(shù)據(jù)以均值±標準差表示，采用SPSS22.0統(tǒng)計軟件處理，采用單因素方差分析（One-Way AVONA）進行數(shù)據(jù)分析，以P<0.05為具有顯著性差異，P＜0.01為具有極顯著性差異。

2 結(jié)果

2.1 不同運動方式干預后各組大鼠體重的變化

如表3所示，E組大鼠體重低于C組，具有極顯著性差異（P<0.01）；R組大鼠體重高于C組，但無顯著性差異；RE組大鼠低于C組，具有顯著性差異（P<0.05）；R組大鼠體重高于E組，且具有顯著性差異（P<0.05）。

2.2 不同運動干預對大鼠肝臟FFA含量的變化

如表4、圖1所示，E組、R組、RE組肝臟FFA均顯著低于C組（P<0.01），但各運動組間無顯著性差異（P＞0.05）。

2.3 不同運動干預對大鼠肝臟AMPK、ACC、CPT1酶含量的變化

如表5、圖2所示，E組、R組、RE組AMPK酶含量均顯著高于C組（P<0.01），其中RE組顯著高于E組、R組（P<0.01）；各運動組ACC酶含量均顯著高于C組（P<0.01），但各運動組之間未見差異（P＞0.05）；各運動組CPT1酶含量均顯著高于C組（P<0.01），其中RE組顯著高于E組、R組（P<0.01）。

3 分析與討論

3.1 不同運動干預對IR大鼠體重的影響

8周的運動干預結(jié)束后，各運動組的體重均低于對照組，E組大鼠體重顯著低于C組（P<0.01）；RE組大鼠也顯著低于C組（P<0.05）；R組大鼠體重則顯著高于E組（P<0.05）。表明8周運動干預均不同程度的降低了IR大鼠的體重，但抗阻運動干預沒有使IR大鼠體重出現(xiàn)明顯降低，提示有氧運動對降低IR大鼠體重的作用更加顯著。Swift［6］等研究對163名成年人進行了8個月的運動訓練，研究結(jié)果表明，有氧運動結(jié)合適度的體重減輕，可使胰島素敏感性、TG、HDL/LDL顆粒大小得到改善，建議血脂異常或胰島素抵抗的超重/肥胖成年人應嘗試減體重，同時進行有氧運動以促進代謝健康。本研究中不同運動干預均起到減輕體重的效果，證實運動與減輕體重相結(jié)合可能對代謝健康發(fā)揮更有利的作用。

3.2 不同運動干預對IR大鼠肝臟脂肪酸代謝的影響

肝臟參與脂質(zhì)代謝的許多個重要環(huán)節(jié)， 肝臟負責協(xié)調(diào)新脂肪酸的合成、輸出和隨后進入其他組織，以及它們作為能量底物的利用過程。研究一度認為造成細胞損傷的“元兇”是TG沉積，然而，研究表明FFA及其相關(guān)代謝產(chǎn)物是引起脂肪沉積的關(guān)鍵，細胞內(nèi)脂質(zhì)累積及TG則能保護細胞免受損傷［7］。同時FFA是肝臟脂肪合成的重要前體，主要來源包括：（1）外周脂肪組織釋放出非酯化游離脂肪酸并沉積到肝臟中；（2）肝臟FFA的從頭合成途徑（De novo lipogenesis ，DNL）；（3）食物中的FA直接進入肝臟［8］。而肝臟FFA利用主要指脂質(zhì)氧化和與蛋白質(zhì)結(jié)合形成脂蛋白分泌出肝臟。運動時，骨骼肌對脂肪酸的氧化利用率提高，從而降低血清中FFA的量，減少肝臟FFA來源，減少肝臟FFA的酯化與再合成。此外運動可提高肝線粒體β氧化相關(guān)酶的活性，從而加速肝內(nèi)FFA的分解利用，降低肝內(nèi)FFA的含量而且運動可提高肝線粒體β氧化相關(guān)酶的活性，從而加速肝內(nèi)FFA的分解利用，降低肝內(nèi)FFA的含量［9］。IR時，耐力運動可以增加肝臟脂肪酸氧化供能，從而相應減少了FFA的酯化以及在肝臟內(nèi)的堆積，減少肝臟內(nèi)FFA的再合成?？棺柽\動通過增加肌肉葡萄糖轉(zhuǎn)運體4（GLUT4）轉(zhuǎn)運葡萄糖的能力來增加肌肉體積，從而增加骨骼肌胰島素受體數(shù)量和糖原儲存，增加肌細胞內(nèi)脂肪氧化，從而減少肝臟內(nèi)脂肪的合成。朱天逸［10］實驗研究表明，不同形式運動對大鼠肝臟 FFA 含量有著不同的影響。有氧運動組的大鼠肝臟 FFA 含量明顯低于安靜組，一次性力竭運動組則明顯高于安靜組。本研究結(jié)果顯示（如圖1），8周不同方式運動干預結(jié)束后，肝臟FFA含量均顯著低于C組（P<0.01），這可能是由于運動增強了肝臟FFA的氧化利用，從而降低了肝臟FFA含量。提示不同運動干預均能顯著降低IR大鼠肝臟FFA水平，可能對減少IR大鼠肝臟脂肪沉積起到一定的作用。

3.3 不同運動干預對IR大鼠肝臟脂肪酸代謝的機制探討

高糖高脂膳食是導致飲食性代謝疾病發(fā)生的重要原因之一，適量的運動與合理的飲食限制是目前國際上公認的控制飲食性代謝疾病最安全、有效的途徑。運動可激活肝臟中的AMPK，AMPK在肝臟糖代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中起重要作用。肝臟是脂質(zhì)代謝的主要場所，肝臟脂肪沉積與胰島素抵抗密切相關(guān)。FFA在肝臟脂肪沉積時升高，并且是對肝臟脂質(zhì)含量的最大貢獻者［11］。AMPK的激活可能通過以下途徑減少肝臟FFA含量［12］：（1）抑制肝臟DNL；（2）增加肝臟中的脂肪酸氧化作用；（3）提高脂肪組織的線粒體功能。AMPK被稱為“細胞能量調(diào)節(jié)器”，其作用靶點之一是ACC，ACC通過調(diào)節(jié)丙二酰輔酶A（Malonyl CoA，MCA）的合成來控制脂肪酸代謝［13］，AMPK磷酸化并使ACC表達減少、活性下降，導致MCA的減少，MCA是線粒體脂肪酸氧化限速酶CPTI的抑制劑。因此，激活AMPK通過解除對CPT-1的抑制，增強長鏈脂肪酸進入線粒體，促進脂肪酸的氧化利用，降低FFA水平，減輕肝內(nèi)脂肪蓄積。最新研究［14］建立小鼠肝臟AMPK激活模型，間接熱量法研究顯示，肝臟AMPK特異性激活引起體內(nèi)呼吸交換率的降低和脂肪酸氧化比率的增加，通過增加棕櫚酸酯氧化和酮體產(chǎn)生使肝臟脂肪減少，這表明肝臟AMPK在肝臟脂質(zhì)代謝中起到重要的作用。Boudaba［15］研究顯示，肝臟AMPK的缺乏本身不足以誘發(fā)脂肪肝的發(fā)展，但脂肪肝中下調(diào)的AMPK的再激活使肝臟脂質(zhì)含量正?；MPK激活可改善肥胖嚙齒動物肝臟脂肪含量，AMPK有望成為治療肝臟脂肪積聚和限制NAFLD可能風險性的潛在治療靶點。這些發(fā)現(xiàn)為利用新一代小分子AMPK激活劑治療血脂異常開辟了廣闊的前景［16］。在肝臟，DNL是肝細胞內(nèi)脂質(zhì)的重要來源，碳水化合物通過DNL途徑更多地轉(zhuǎn)化為脂肪，導致肝臟脂肪的沉積，AMPK通過磷酸化其公認的下游目標因子ACC的活性，抑制DNL，增加脂肪酸氧化。在ACC雙敲入（ACC DKI）的小鼠模型中脂肪生成增加，脂肪氧化減少，說明ACC磷酸化的重要性［17］。Kim ［18］研究發(fā)現(xiàn)使用ACC的肝臟特異性抑制劑抑制脂肪生成可預防胰島素抵抗嚙齒動物肝臟脂肪變性。荊西民［19］研究發(fā)現(xiàn)有氧運動可以提高高脂飲食大鼠肝組織p-AMPK和p-AMPK/AMPK水平，激活的AMPK可以有效抑制脂質(zhì)合成關(guān)鍵酶，有效降低脂肪合成，減少肝臟脂肪積累。張明軍［20］發(fā)現(xiàn)8周無負重有氧運動，可以降低肝臟ACC1的蛋白表達，抑制脂肪合成，改善脂代謝。Rector［21］等對4周齡OLETF大鼠進行觀察，發(fā)現(xiàn)16周跑輪運動使其ACC表達含量明顯降低，磷酸化ACC和細胞色素C含量明顯升高。

本研究結(jié)果表明，8周不同方式運動干預后，E組、R組、RE組IR大鼠肝臟AMPK、CPT1酶含量均顯著高于C組（P<0.01），且RE組顯著高于E組、R組（P<0.01）（見圖2），說明本研究采用的不同運動干預可上調(diào)AMPK、CPT1酶含量水平，增加ATP生成，運動通過激活AMPK，從而促進下游脂代謝調(diào)控通路相關(guān)因子活性表達，增加脂肪酸氧化，減少肝臟FFA含量，且聯(lián)合運動較單一有氧或抗阻運動效果更好。但8周不同運動干預后，E組、R組、RE組IR大鼠肝臟ACC酶含量均顯著高于C組（P<0.01）（見圖2），運動上調(diào)了IR大鼠肝臟ACC酶含量，各運動組之間無差異（P>0.05）。這與以往研究結(jié)果有一定分歧，Rector［22］等研究發(fā)現(xiàn)，4周齡的OLETF肥胖大鼠連續(xù)運動16周后分別在停止運動后5 h、53 h、173 h取材，停止日常運動后肝臟脂肪酸合成酶和ACC蛋白含量迅速增加，ACC磷酸化水平降低，并且肝臟MCA濃度顯著增加。任華［23］研究顯示，8周間歇性有氧運動顯著降低了高脂飲食肥胖大鼠肝臟ACC蛋白表達，增加了ACC磷酸化水平， 這種變化能夠持續(xù)到運動后46～48 h基本保持不變。本研究IR大鼠在不同運動方式干預結(jié)束36 h后取材，觀察到各運動組肝臟ACC酶含量顯著高于C組（P<0.01），提示運動對于肝臟ACC酶含量的調(diào)節(jié)可能與停止運動的時間有關(guān)。此外肝臟主要參與內(nèi)源性脂肪的合成與轉(zhuǎn)運，ACC酶含量的升高可能是由于肝臟FFA酯化增加，而隨著運動干預時間的延長，肝臟FFA的代謝主要靠增加其氧化供能，ACC酶含量可能會下降。也有觀點表明ACC酶活性的升高導致DNL的升高可能誘發(fā)脂肪變性，但可能對疾病進展有保護作用，研究表明，DNL是一種產(chǎn)能效率低下的能量來源，與脂肪組織動員的脂類相比，它是一條更安全的脂肪儲存途徑，DNL與脂肪酸氧化是不同的路徑，它們可以以某種方式協(xié)調(diào)，在脂肪酸合成與氧化之間產(chǎn)生無效循環(huán)，消耗額外的熱量從而導致較少的脂肪沉積［24］。AMPK通過ACC調(diào)控脂肪酸氧化可能還存在其他途徑，尚需進一步研究。

4 結(jié)論

（1） 8周不同運動均能顯著降低IR大鼠肝臟FFA含量，其機制可能與運動顯著上調(diào)IR大鼠肝臟AMPK、CPT1酶含量，增強脂肪氧化利用有關(guān)；有氧與抗阻聯(lián)合運動較單一運動對脂肪氧化效果更為顯著；

（2）8周不同運動干預未觀察到IR大鼠ACC、CPT1的同步變化，AMPK通過ACC酶調(diào)節(jié)肝臟脂肪酸氧化可能存在其他機制，運動對于IR大鼠ACC酶含量的調(diào)節(jié)，尚需進一步研究。

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收稿日期：2022-06-12

基金項目：山西省高等學校科技創(chuàng)新項目（編號：2019L0945）。

作者簡介：高晉晉（1993- ），女，山西晉中人，碩士，助教，研究方向為運動人體科學。