任叢叢，賈光偉b，梁良，郭菲，張帆

藥源性帕金森綜合征（drug-induced Parkinson′s syndromeism，DIP）是由于藥物導(dǎo)致紋狀體內(nèi)多巴胺遞質(zhì)含量減少，乙酰膽堿的興奮作用相對增強(qiáng)而出現(xiàn)的運(yùn)動(dòng)障礙、震顫、自主神經(jīng)功能紊亂等臨床表現(xiàn)的綜合征［1］。DIP 是典型抗精神病藥物的常見不良反應(yīng)，但臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)某些非典型抗精神病藥物、鎮(zhèn)靜催眠藥、鈣通道拮抗劑、抗癲癇藥等引起的DIP 也不容忽視［2］。DIP 與原發(fā)性帕金森綜合征（id?iopathic Parkinson′s syndrome，IPD）的癥狀相似，通過臨床癥狀鑒別難度大，又比IPD 病情進(jìn)展快，常以月、周為單位加重［3］。有10%的病人會(huì)進(jìn)展為持續(xù)性帕金森綜合征［4］。中國醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)（Chi?nese hospital pharrnacovigilance system，CHPS）由國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心自2016年開始探索建立，目前全國已建立300 家國家級CHPS 監(jiān)測哨點(diǎn)。本研究利用CHPS 2.0 對聊城市人民醫(yī)院入院病人進(jìn)行回顧性研究，探索對DIP開展主動(dòng)監(jiān)測的方法，并分析DIP 的人群特征，以期提高臨床對DIP 的認(rèn)識(shí)，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。

1 資料與方法

1.1 資料來源采用回顧性研究方法，利用CHPS收集聊城市人民醫(yī)院2019 年1 月至2020 年12 月收入院病人信息，且既往使用一種或一種以上誘發(fā)DIP 的中、高風(fēng)險(xiǎn)藥物，或有DIP 主要癥狀的病人作為本研究納入病例，匯總分析其人口學(xué)信息、病史、診斷、診療信息、安全性信息、結(jié)局信息等內(nèi)容。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》的相關(guān)要求。原治療方案病人或其近親屬知情同意。

1.2 主動(dòng)監(jiān)測方案的制定

1.2.1確定研究藥物 本研究根據(jù)文獻(xiàn)調(diào)研從病人的病歷、醫(yī)囑、體征等信息中通過關(guān)鍵詞初步檢索，關(guān)鍵詞為文獻(xiàn)報(bào)道的誘發(fā)DIP 的19 種中、高風(fēng)險(xiǎn)藥物［1-2］。通過初步檢索，排除了以上藥物中未檢索到的（齊拉西酮、阿立哌唑、丁苯那嗪、甲基多巴、喹硫平、左乙拉西坦、桂利嗪）并結(jié)合聊城市人民醫(yī)院實(shí)際用藥情況，最終確定研究藥物為氟桂利嗪、利血平、丙戊酸、曲美他嗪、奧氮平、氟哌啶醇、苯妥英、氯氮平、氯丙嗪、甲氧氯普胺、維拉帕米、地爾硫?12 種。

1.2.2生成監(jiān)測結(jié)果 利用CHPS 的藥品評價(jià)管理功能，檢索關(guān)鍵詞是“1.2.1”項(xiàng)中確定的研究藥物和DIP 主要癥狀（運(yùn)動(dòng)遲緩、行走遲緩、抖動(dòng)、震顫、肌張力增高、肌強(qiáng)直），CHPS 系統(tǒng)自動(dòng)預(yù)警符合條件的病例，對預(yù)警病例的臨床癥狀、治療藥物、體征檢查、既往用藥4個(gè)方面的資料進(jìn)行分析判斷后，生成最終的主動(dòng)監(jiān)測結(jié)果。

1.3 陽性病例的判斷CHPS 報(bào)警病例由1 名神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師與1名臨床藥師，結(jié)合病人疾病、既往用藥等情況進(jìn)行人工復(fù)核。兩人意見不一致時(shí)，由研究小組所有成員討論決定。DIP的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］：①既往服用過一種或一種以上可疑藥物；②有帕金森?。哼\(yùn)動(dòng)遲緩，并且有靜止性震顫或肌強(qiáng)直中的一項(xiàng)；③服用可疑藥物之前無帕金森病史，出現(xiàn)癥狀在服用可疑藥物之后。對于既往曾診斷為原發(fā)性帕金森病或出現(xiàn)帕金森癥狀在服用可疑藥物之前的則排除DIP。判定為DIP 的，參照我國《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測和管理辦法》中五項(xiàng)判定標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行相關(guān)性評價(jià)，相關(guān)性評價(jià)為“可能”“很可能”“肯定”的病例確定為陽性病例。

1.4 分析方法通過CHPS 提取陽性病例所在科室、病歷號、姓名、性別、年齡、臨床診斷、懷疑藥物、用法用量、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、既往史、家族史等相關(guān)信息。

2 結(jié)果

2.1 病例篩查結(jié)果2019 年1 月至2020 年12 月，聊城市人民醫(yī)院共有入院病例244 406 例，本研究共納入病例36 369 例，其中男性18 906 例（51.98%），女性17 463 例（48.02%）；病人年齡（62.64±13.53）歲，年齡范圍為0～6 歲有1 例，>6～17 歲213 例，>17～40 歲1 813 例，>40～65 歲16 866例，>65 歲17 476 例。CHPS 預(yù)警病例2 488 例，納入病例的性別及年齡分布情況。

2.2 病例再評價(jià)結(jié)果在納入研究的36 369 例病人中，實(shí)際使用研究藥物的為12 021 例，在CHPS 預(yù)警病例2 488 例中，經(jīng)人工復(fù)核后確定陽性病例52例。CHPS 陽性預(yù)警率為2.1%（52/2 488），DIP 實(shí)際發(fā)生率為0.43%（52/12 021）。52 例陽性病例中，關(guān)聯(lián)性評價(jià)為可能的10 例，占19.23%（10/52），很可能42例，占80.77%（42/52），肯定0例，占0.00%（0/52）。

2.3 DIP 人群特征分析52 例陽性病例中男性18例，女性34 例，年齡（68.36±12.98）歲。52 例陽性病例性別、年齡、既往史、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)、帕金森家族史分析結(jié)果見表1。

表1 DIP人群特征分析

2.4 引起DIP 的藥物本研究方案中的12 種可能引起DIP 的藥物，共有8種藥物發(fā)生了DIP。未出現(xiàn)由氯丙嗪、甲氧氯普胺、維拉帕米、地爾硫?引起的陽性病例。有2例陽性病例是由研究方案之外的藥物引起的，分別是阿普唑侖、多奈哌齊各1 例。有7例是由聯(lián)合使用兩種研究藥物引起的，DIP 陽性病例的用藥時(shí)長從1 周至20 年不等，其中，≤1 年 9 例，占17.31%，>1～5 年24 例，占46.15%，>5～10 年 13例，占25.00%，>10 年6 例，占11.54%。DIP 在用藥1～5年發(fā)生率高，見表2。

表2 DIP陽性病例用藥時(shí)長和發(fā)生率

2.5 DIP 陽性病例臨床轉(zhuǎn)歸52 例陽性病例中癥狀未緩解或加重14 例，占26.92%（14/52），癥狀消失20 例，占38.46%（20/52），癥狀部分緩解但遺留后遺癥18 例，占34.62%（18/52）。52 例陽性病例具體臨床轉(zhuǎn)歸見表3。

表3 DIP陽性病例臨床轉(zhuǎn)歸

3 討論

3.1 CHPS 在ADR 監(jiān)測方面的優(yōu)勢CHPS 不僅可以全面整合醫(yī)囑、病歷、檢驗(yàn)、檢查等診療信息，還具有主動(dòng)監(jiān)測功能，能輔助監(jiān)測哨點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、報(bào)告、評價(jià)藥品不良反應(yīng)或事件，克服了原有被動(dòng)監(jiān)測模式存在的低報(bào)、漏報(bào)、無法統(tǒng)計(jì)發(fā)生率、報(bào)告偏倚、信號發(fā)現(xiàn)遲滯等局限性，可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)罕見、隱匿的不良反應(yīng)。同時(shí)還為以后開展多中心研究、重點(diǎn)監(jiān)測、藥品綜合評價(jià)創(chuàng)造了條件［5］。以本研究為例，CHPS 回顧性監(jiān)測244 406 例病人僅用時(shí)2 分50 秒，共發(fā)現(xiàn)陽性病例52例，而同期聊城市人民醫(yī)院相關(guān)ADR報(bào)告數(shù)為0。

本研究通過CHPS 計(jì)算的DIP 的發(fā)生率為0.43%。雖然目前國內(nèi)外尚無統(tǒng)一、權(quán)威的相關(guān)數(shù)據(jù)，Han等［6］研究發(fā)現(xiàn)在韓國DIP的發(fā)病率為3.3/10 0000人，Savica等［7］一項(xiàng)為期30年的研究顯示在美國DIP年平均發(fā)病率為3.3/10 0000 人年，女性發(fā)病率較高，且隨著年齡的增長而增加。本研究所得發(fā)生率明顯高于上述資料提供的數(shù)據(jù)，是因?yàn)檠芯咳巳簽楸┞队诰哂懈?、中DIP風(fēng)險(xiǎn)藥物的病人，但也部分反映出我國醫(yī)務(wù)人員對DIP 的認(rèn)知度較低，同時(shí)說明CHPS具有評估、改進(jìn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)醫(yī)療水平的功能。

除研究方案中的12種藥物之外，本研究發(fā)現(xiàn)了由阿普唑侖、多奈哌齊引起的DIP 各1 例，篩查其藥品說明書發(fā)現(xiàn)均未標(biāo)識(shí)可能發(fā)生DIP，阿普唑侖說明書標(biāo)識(shí)可致靜坐不能、異常不自主運(yùn)動(dòng)，多奈哌齊說明書標(biāo)識(shí)可致震顫，文獻(xiàn)曾報(bào)道1 例腦外傷病人同時(shí)使用多奈哌齊和利培酮引起的DIP。尚未有阿普唑侖引起DIP 的報(bào)道?？梢奀HPS 具有輔助發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)信號的作用。

3.2 DIP 相關(guān)危險(xiǎn)因素、臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸本研究顯示，年齡>65 歲、女性、缺血性腦病史是DIP 的危險(xiǎn)因素。有研究證實(shí)，年齡是DIP 的一個(gè)持續(xù)風(fēng)險(xiǎn)因素［8］，而年齡≥65歲是其危險(xiǎn)因素之一。本研究顯示性別是DIP 的危險(xiǎn)因素，多項(xiàng)研究也顯示DIP 發(fā)病率女性高于男性，這可能與雌激素會(huì)抑制多巴胺受體的表達(dá)有關(guān)［9］。

52 例陽性病例均無IPD 病史/家族史，其DIP 的主要臨床表現(xiàn)為肢體或下頜不自主抖動(dòng)，其次為肌張力增高、行動(dòng)遲緩、步態(tài)不穩(wěn)、震顫，以雙側(cè)肢體陽性癥狀為主，也有少數(shù)病人單側(cè)肢體癥狀明顯，其結(jié)果與相關(guān)研究一致［10-11］。本研究顯示，DIP病人的顱腦CT/MRI 檢查結(jié)果與未發(fā)生相關(guān)ADR 的病人存在明顯差異，這說明CT/MRI 檢查在DIP 與IPD 的鑒別上具有一定意義，這可能有助于DIP 的早期診斷和鑒別，Sung等［12］在3T MRI上采用多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體顯像鑒別DIP 和IPD，IPD 病人和DIP 病人間的敏感度為100%、特異度為85.0%、準(zhǔn)確度為93.9%，這說明3T MRI上采用多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體顯像對IPD和DIP鑒別有較高準(zhǔn)確性，可幫助篩選懷疑有DIP 并需要多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體顯像的病人。

DIP 一般是急性或亞急性起病，其癥狀體征一般是可逆性過程，及時(shí)停用可疑藥物并給予適當(dāng)對癥治療，4～22 個(gè)月內(nèi)帕金森病癥狀可完全消失，少數(shù)病人可遺留一些輕度帕金森病癥狀或持續(xù)、進(jìn)展性發(fā)展，有的甚至可能持續(xù)27個(gè)月［13］。本回顧性研究的研究時(shí)間至病人出院，最長僅21 d，帕金森癥狀消失病例為38.46%，部分緩解病例34.62%，尚有10例因病情需要不能停用可疑藥物，隨訪時(shí)間短以及因病情需要不能停藥可能是導(dǎo)致本研究DIP癥狀消失率低的主要原因。

3.3 引起DIP 的藥物根據(jù)藥物引起DIP 的風(fēng)險(xiǎn)高低和我院臨床實(shí)際用藥情況，本研究方案納入12種藥物，其中DIP 發(fā)生率最高的是復(fù)方利血平和丙戊酸鹽，前者因其耗竭紋狀體內(nèi)多巴胺的作用，被認(rèn)為是DIP 高風(fēng)險(xiǎn)藥物，但關(guān)于復(fù)方利血平誘發(fā)DIP 的文獻(xiàn)報(bào)道卻很少，本研究復(fù)方利血平DIP 發(fā)生率2.51%，均發(fā)生在服藥6 個(gè)月以上。相關(guān)研究顯示丙戊酸鹽發(fā)生DIP 的風(fēng)險(xiǎn)是5.04%，高于其他抗癲癇藥，陽性病人服丙戊酸鹽超過3年，研究是在癲癇治療中心開展的，丙戊酸鹽使用率和聯(lián)合用藥率高，這可能是DIP 發(fā)生率高于本研究的原因之一［14-15］。DIP是典型抗精神病藥物的常見不良反應(yīng)，發(fā)生率高達(dá)25%，非典型抗精神病藥因?yàn)閷y狀體的多巴胺受體阻斷作用不明顯，致錐體外系反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)氯氮平<喹硫平<奧氮平［1］，本研究中DIP 發(fā)生率為奧氮平0.68%、氟哌啶醇0.52%，發(fā)現(xiàn)氯氮平風(fēng)險(xiǎn)信號1 例，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。鈣通道阻滯劑曲美他嗪和氟桂利嗪分子結(jié)構(gòu)中含有哌嗪環(huán)，易透過血腦屏障，是致DIP 中度風(fēng)險(xiǎn)藥物［16］，導(dǎo)致的DIP多為震顫型［17］，可能是通過與紋狀體內(nèi)多巴胺D2受體結(jié)合誘發(fā)或加重帕金森癥狀［18-19］。因本研究納入的住院病例均是臨時(shí)單次使用氯丙嗪注射液或甲氧氯普胺注射液，使用維拉帕米僅23 例，未發(fā)現(xiàn)由這3種藥物引起的DIP。

本研究中發(fā)現(xiàn)了7例因服用兩種研究藥物導(dǎo)致的DIP，聯(lián)合用藥導(dǎo)致DIP 發(fā)生率較使用單一藥物明顯增加。由于該研究為回顧性的真實(shí)世界研究，病史資料中對研究藥物的劑量沒有具體記錄，所以未考察藥物劑量對DIP 的影響，這是本研究的不足之處。

本研究中約2/3的陽性病例，其中包括7例因服用兩種研究藥物導(dǎo)致的DIP，其發(fā)生時(shí)間均在用藥五年之內(nèi)。有近1/2 陽性病例是發(fā)生在用藥的1～5年，在此期間DIP發(fā)生率較高，據(jù)此提示臨床醫(yī)生和藥師當(dāng)病人服用誘發(fā)DIP的中、高風(fēng)險(xiǎn)藥物時(shí)，在初始用藥的5 年內(nèi)需注意監(jiān)測DIP 的發(fā)生，尤其是聯(lián)合使用兩種或以上藥物時(shí)。

4 結(jié)果

本研究中DIP的實(shí)際發(fā)生率遠(yuǎn)高于相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，隨著越來越多的藥物引起DIP的病例被報(bào)道，需要有一種陽性預(yù)警率高、標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一、及時(shí)高效可普及的監(jiān)測方法來代替被動(dòng)監(jiān)測，CHPS 能夠滿足以上要求。

臨床對DIP 認(rèn)知度低。年齡>65 歲、女性、既往缺血性腦病史是發(fā)生DIP的危險(xiǎn)因素。無IPD病史/家族史、雙側(cè)肢體陽性癥狀、顱腦CT/MRI 檢查顯示異常有助于DIP 的早期診斷和鑒別，多巴胺活性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白掃描成像檢查，對IPD 和DIP 鑒別有較高準(zhǔn)確性。DIP 的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，可能是黑質(zhì)紋狀體多巴胺D2受體被阻斷或遞質(zhì)減少，多巴胺和乙酰膽堿作用失衡而誘導(dǎo)或加重帕金森病的作用［18］。詳細(xì)詢問病史及用藥史，嚴(yán)格、仔細(xì)的體格檢查，對初始使用中、高風(fēng)險(xiǎn)藥物病人，尤其是聯(lián)合使用兩種或以上藥物病人的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，有助于早期發(fā)現(xiàn)DIP。