馬國(guó)翠，王珍珍，戴武，曹永紅

線粒體糖尿?。╩itochondrial diabetes mellitus，MDM）屬于特殊類(lèi)型糖尿病，是一類(lèi)臨床上相對(duì)少見(jiàn)的單基因糖尿病，發(fā)生糖尿病酮癥較少見(jiàn)。本研究報(bào)道1 例2020 年5 月入院時(shí)有糖尿病酮癥、最后確診線粒體糖尿病，分析其臨床特征及診治過(guò)程，并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以期有助于臨床醫(yī)師對(duì)該病的診斷和治療。

1 病例資料

先證者，女，31 歲，2020 年5 月2 日因“多尿、多飲、體質(zhì)量下降1 年余”入院?，F(xiàn)病史：病人2018 年底出現(xiàn)多尿、多飲、體質(zhì)量減輕，查隨機(jī)血糖20 mmol/L，就診社區(qū)醫(yī)院予二甲雙胍早餐前口服0.75 g 降糖治療，自測(cè)血糖一直控制不佳，空腹血糖18 mmol/L 左右，為進(jìn)一步調(diào)整血糖入住合肥市第二人民醫(yī)院。病程中，有乏力、聽(tīng)力下降，無(wú)視物模糊、手足麻木發(fā)涼，近1年體質(zhì)量下降3 kg。

家族史：母親確診糖尿病、50 歲左右發(fā)病，伴聽(tīng)力下降，現(xiàn)使用口服藥控制血糖，具體不詳；弟弟患糖尿病、20 歲左右發(fā)病、聽(tīng)力明顯下降，現(xiàn)胰島素降糖；1 姨娘及其子女患糖尿病，其兒子車(chē)禍死亡，姨娘為口服藥降糖，具體不詳；其子女降糖方案不詳。

查體：體溫36 ℃，脈搏78 次/分，呼吸18 次/分，血壓110/72 mmHg，身高1.48 m，體質(zhì)量42 kg，身體質(zhì)量指數(shù)19.18 kg/m2。神志清楚，查體合作，發(fā)育正常，無(wú)脫水貌，無(wú)多毛及黑棘皮癥，無(wú)皮下脂肪萎縮。頭頸、甲狀腺、心肺腹、四肢及脊柱查體（-）。雙耳聽(tīng)力下降。四肢觸覺(jué)、痛溫覺(jué)、壓力覺(jué)及震動(dòng)覺(jué)均未見(jiàn)異常。

輔助檢查如下。生化：葡萄糖30.56 mmol/L，鉀3.91 mmol/L，鈉137 mmol/L，氯101 mmol/L，二氧化碳22.0 mmol/L，計(jì)算血漿有效滲透壓312.38 mOSM/L；尿常規(guī)：葡萄糖3+，潛血3+（月經(jīng)期），酮體2+；血?dú)猓簆H 7.383，碳酸氫根離子20 mmol/L，二氧化碳總量（TCO2） 21 mmol/L；胰島自身抗體（胰島細(xì)胞抗體、胰島素抗體、谷氨酸脫羧酶抗體、酪氨酸磷酸酶抗體、鋅轉(zhuǎn)鐵蛋白8 抗體）均陰性；乳酸2.6 mmol/L（參考值0.1~2.7 mmol/L）；糖化血紅蛋白14.5%；尿白蛋白肌酐比值（MA/CR） 33.1 mg/g（參考范圍0~30 mg/g）；血脂：三酰甘油1.09 mmol/L，總膽固醇3.47 mmol/L，高密度脂蛋白0.88 mmol/L，低密度脂蛋白2.33 mmol/L。病人酮癥糾正后完善胰島功能檢查，結(jié)果如表1；雙耳乳突CT未見(jiàn)明顯異常；雙耳純音聽(tīng)域+聲阻抗提示：雙側(cè)感應(yīng)神經(jīng)性耳聾；血管彩超：雙側(cè)頸動(dòng)脈硬化伴右側(cè)斑塊形成；誘發(fā)電位：交感神經(jīng)皮膚反應(yīng)潛伏期延長(zhǎng)；眼底檢查提示近視眼底病變。

表1 線粒體突變糖尿病先證者饅頭餐試驗(yàn)+C-P釋放試驗(yàn)結(jié)果

考慮先證者起病年輕，體形消瘦，胰島功能較差，存在典型的母系遺傳，伴有聽(tīng)力減退，故予完善基因檢測(cè)，結(jié)果如下：分析了臨床全外顯子及毗鄰剪接區(qū)域，并且重點(diǎn)分析了聽(tīng)力異常、感應(yīng)神經(jīng)性耳聾、C-肽水平降低、酮尿等相關(guān)表型和遺傳病的已知致病基因，未檢出與受檢者臨床表型相關(guān)或部分相關(guān)的核基因組變異?；蚪M檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)致病變異線粒體的A3243G 位點(diǎn)突變，先證者及其母親的異質(zhì)性變異頻率分別為34.7%和0.74%。線粒體基因組檢測(cè)結(jié)果（圖1~3），基因組變異NC_012920.1：m.A3243G，受檢者血液的線粒體中異質(zhì)性變異頻率為34.7%，受檢者母親血液的線粒體中異質(zhì)性變異頻率為0.74%。病人和母親對(duì)研究方案已簽署知情同意書(shū)。

圖1 線粒體突變糖尿病先證者基因變異頻率結(jié)果

圖2 線粒體突變糖尿病先證者的母親基因變異頻率結(jié)果

圖3 線粒體突變糖尿病先證者及其母親基因檢測(cè)異質(zhì)性變異結(jié)果

2 結(jié)果

結(jié)合病人臨床癥狀及基因檢測(cè)結(jié)果，最終診斷：線粒體糖尿病、糖尿病酮癥。治療方案：晚十點(diǎn)皮下注射甘精胰島素20 U聯(lián)合谷賴胰島素早16 U中8 U晚8 U 餐前皮下注射，控制血糖。隨訪：先證者出院后半年隨訪，現(xiàn)降糖方案為甘精胰島素14 U，谷賴胰島素早10 U中6 U晚6 U，監(jiān)測(cè)空腹血糖5~7 mmol/L，餐后血糖8~13 mmol/L，無(wú)聽(tīng)力進(jìn)一步下降。

3 討論

該先證者及母親確診線粒體突變糖尿病。目前已報(bào)道有20 余種線粒體基因突變與糖尿病的發(fā)病相關(guān)，如包括m.C12258A、m.T14709C［1］等，本例病人及母親突變位點(diǎn)A3243G 是國(guó)際上公認(rèn)最常見(jiàn)的突變點(diǎn)。據(jù)國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)MDM 病人在有母系糖尿病家族史中占比5.28%，在隨機(jī)選擇的2 型糖尿病病人中占比0.64%［2］。MDM 常見(jiàn)臨床特征有母系遺傳、發(fā)病年齡早、胰島β細(xì)胞功能逐漸減退、體形消瘦及該病具有很強(qiáng)的異質(zhì)性，可表現(xiàn)為神經(jīng)性耳聾、血乳酸水平增高等［3］。其原因如下：①線粒體DNA 主要來(lái)自卵母細(xì)胞，故MDM 以母系遺傳為主，也可經(jīng)父親遺傳［4］。線粒體DNA 缺少組蛋白保護(hù)及精確自我損傷修復(fù)機(jī)制，易突變，在糖尿病病人中mtD?NA 突變率約為1.5%。②線粒體基因突變會(huì)加重胰島β 細(xì)胞凋亡，減退胰島功能［5］。③線粒體是體內(nèi)能量代謝的來(lái)源。其基因突變會(huì)致呼吸鏈缺陷、氧化磷酸化及ATP 產(chǎn)生受影響，表現(xiàn)為累及能量需求較高的組織器官，如肌肉、內(nèi)分泌腺等［6］。葡萄糖有氧氧化不足，無(wú)氧氧化增強(qiáng)，會(huì)導(dǎo)致乳酸合成增多，出現(xiàn)血乳酸水平增高。

該病例特點(diǎn)：青年女性，入院時(shí)有糖尿病酮癥，體形瘦小，伴聽(tīng)力下降；母系有糖尿病家族史，母親及弟弟聽(tīng)力下降；胰島功能示胰島素分泌高峰延遲、嚴(yán)重分泌不足；胰島自身抗體陰性；有糖尿病并發(fā)癥。病人及母親基因檢測(cè)為A3243G，符合MDM臨床特征，確診線粒體糖尿病。病人家系圖示：病人母親及姨娘有糖尿病，其子代均患糖尿病，符合MDM 的母系遺傳，即一般是女方的子女肯定發(fā)病。此病人確診MDM，子代患病風(fēng)險(xiǎn)較正常人明顯增加，應(yīng)關(guān)注子代血糖、及早干預(yù)。該病人此次以糖尿病酮癥就診入院，究其原因在以下幾個(gè)方面：①病人起病時(shí)未能完整收集病史（尤其是體形消瘦的年輕病人，應(yīng)注意詳細(xì)詢問(wèn)家族史、有無(wú)伴隨癥狀如聽(tīng)力下降等）；②病人消瘦的青年起病，但首次就診時(shí)未能完善胰島功能檢測(cè)，未及時(shí)啟用胰島素治療；③臨床醫(yī)師尤其是非內(nèi)分泌專(zhuān)業(yè)醫(yī)師對(duì)特殊類(lèi)型糖尿病的認(rèn)知不夠；④該病人入院后檢查胰島功能差，口服二甲雙胍療效不佳，最終出現(xiàn)此次就診的急性并發(fā)癥—糖尿病酮癥。故明確糖尿病分型，對(duì)病人的治療及預(yù)后至關(guān)重要。

先證者較母親而言，發(fā)病年齡早且病情重，基因檢測(cè)同為A3243G，原因可能與突變位點(diǎn)的異質(zhì)性有關(guān)，兩者的異質(zhì)性變異頻率分別為34.7%和0.74%。與芬蘭的一項(xiàng)大規(guī)模研究A3243G 水平可能隨后代逐漸增加一致［7］。異質(zhì)性是指線粒體基因發(fā)生突變后，突變型mtDNA 和野生型mtDNA 混合在群體細(xì)胞中的情況［8］。人群中較低水平的mtDNA異質(zhì)性是普遍存在的。但不同程度的異質(zhì)性及不同位置的基因突變會(huì)出現(xiàn)不同的臨床表型，其中mtDNA 突變異質(zhì)性對(duì)表型的影響在當(dāng)A3243G 更為顯著［9］。在一般人群中，m.A3243G 的發(fā)生率最高報(bào)道為0.06%［10］。有些家系中，當(dāng)A3243G 突變異質(zhì)性在10%~30%時(shí)，同樣的突變會(huì)導(dǎo)致母系遺傳的糖尿病和耳聾［11］。隨著A3243G 突變異質(zhì)性增加，可表現(xiàn)為致命的兒童利氏綜合征、慢性進(jìn)行性眼外肌麻痹（CPEO）、糖尿病、耳聾及導(dǎo)致圍產(chǎn)期死亡［12］。有研究表明A3243G 異質(zhì)性水平與年齡呈負(fù)相關(guān)，利用血液異質(zhì)性水平的年齡校正公式［13］，年齡-校正后血液水平=（血液異質(zhì)性）/0.977（年齡+12），計(jì)算校正后病人母親異質(zhì)性約為3.54%，仍遠(yuǎn)低于先證者異質(zhì)性水平。有Meta 分析研究的結(jié)果示，線粒體A3243G 異質(zhì)性與糖尿病發(fā)病顯著有關(guān)，即異質(zhì)性越大，發(fā)生線粒體糖尿病的概率越大，且在子代中發(fā)病年齡年輕化［14］。與該先證者及母親的病情相符，故基因檢測(cè)突變異質(zhì)性有助于預(yù)測(cè)病人MDM病情及轉(zhuǎn)歸，有助于臨床早期診治。

MDM 治療：（1）飲食及運(yùn)動(dòng)：MDM 病人常體形消瘦伴能量合成不足，飲食不宜限制過(guò)嚴(yán)，以免造成營(yíng)養(yǎng)不良，加重病情。適當(dāng)?shù)腻憻捒梢愿纳凭€粒體功能［15］。為避免運(yùn)動(dòng)后血乳酸過(guò)度升高、蓄積，甚至乳酸酸中毒，不應(yīng)劇烈運(yùn)動(dòng)。（2）降糖藥應(yīng)個(gè)體化治療：①尚有一定胰島功能的病人，可予促泌劑。餐后血糖未達(dá)標(biāo)者，可加糖苷酶抑制劑。有研究［16］吡格列酮也可使用。②胰島功能差、急性起病或危重病人，確診后立即予胰島素治療。因MDM 為進(jìn)行性胰島β 細(xì)胞分泌缺陷，最終需胰島素治療。③避免雙胍類(lèi)降糖，因?yàn)槎纂p胍通過(guò)抑制線粒體甘油磷酸脫氫酶抑制糖異生，可致乳酸酸中毒［17］。（3）其他：①輔酶Q10 能抗氧化及充當(dāng)線粒體呼吸鏈的電子傳遞載體，改善線粒體功能。②硫辛酸通過(guò)保護(hù)線粒體膜蛋白而發(fā)揮抗氧化作用［18］。（4）基因治療是根本治療。相關(guān)研究報(bào)道使用基因編輯技術(shù)ZFN 和TALENs 成功在小鼠體內(nèi)消除了線粒體中致病突變的DNA［19-20］，但目前還未有關(guān)于基因治療的人體試驗(yàn)。（5）避免耳毒性藥物。

糖尿病病人的發(fā)病率較高，但實(shí)際臨床工作中糖尿病的分型有時(shí)仍較難。故當(dāng)存在發(fā)病年齡早、非肥胖體形、胰島β 細(xì)胞功能障礙、母系遺傳、伴有聽(tīng)力下降的臨床特點(diǎn)時(shí)應(yīng)考慮MDM 的可能，要詳細(xì)詢問(wèn)病史，盡早完善聽(tīng)力專(zhuān)科及基因檢測(cè)檢查以明確診斷、制定合理診療方案，幫助病人控制血糖及并發(fā)癥、延緩病程及改善預(yù)后。