張申，壽紀(jì)菲，楊朝燕，張帥，郭亞珂

強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良（myotonic dystrophy，DM）是一組多系統(tǒng)受累的常染色體顯性遺傳病，以肌無力、肌萎縮、肌強(qiáng)直等骨骼肌受累為主。本研究對(duì)鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院2019 年4 月收治一家系確診的5例DM病人的臨床特點(diǎn)進(jìn)行分析，旨在提高對(duì)DM的診斷水平。

1 臨床資料

先證者Ⅱ3，男性，47 歲，10 年前無明顯誘因出現(xiàn)四肢無力，伴肌強(qiáng)直，主要表現(xiàn)為雙上肢活動(dòng)不靈活，精細(xì)動(dòng)作笨拙，持續(xù)握拳后不能立即將手松開，重復(fù)數(shù)次后才能放松，行走稍拖地，易出汗，主要為頭部大汗，無肢體麻木、肢體抽搐、肌肉跳動(dòng)等，病情呈進(jìn)行性加重。近4年出現(xiàn)言語不清，口角流涎、咽喉部分泌物增多，癥狀持續(xù)不緩解。查體：神志清，精神差，面容瘦長(zhǎng)，雙側(cè)顳肌、咬肌萎縮，禿發(fā)，面部汗多，咽腔充血，雙肺呼吸音粗，輕度構(gòu)音障礙，懸雍垂居中，伸舌居中，咽反射正常，吞咽未見異常，雙手握拳后不能立即將手松開，需重復(fù)數(shù)次后才能放松，雙側(cè)三角肌、骨間肌萎縮，肱二頭肌叩擊可見肌球形成，四肢肌張力稍降低，雙上肢近端肌力Ⅳ+級(jí)，雙手握力Ⅲ+級(jí)，雙下肢近端肌力Ⅳ+級(jí)，遠(yuǎn)端肌力Ⅳ級(jí)，四肢腱反射減弱，雙側(cè)感覺、共濟(jì)試驗(yàn)未見異常，病理征陰性，雙足下垂，跨閾步態(tài)。輔助檢查：心肌酶：肌紅蛋白：154.4 μg/L，肌鈣蛋白I：0.00 μg/L，肌酸激酶同工酶：2.8 μg/L；肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶：71 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶：45 U/L，堿性磷酸酶：147 U/L，乳酸脫氫酶：330 U/L，α 羥丁酸脫氫酶：258 U/L；血脂：總膽固醇：6.62 mmol/L，三酰甘油：2.19 mmol/L，高密度脂蛋白：1.50 mmol/L，低密度脂蛋白：4.02 mmol/L，載脂蛋白A1：1.66 g/L；空腹血糖：3.41 mmol/L；腫瘤標(biāo)志物細(xì)胞角蛋白19 片段測(cè)定：3.35 μg/L；同型半胱氨酸：21.2 μmol/L。眼科檢查有白內(nèi)障和視網(wǎng)膜動(dòng)脈硬化。心電圖：頻發(fā)室早，Ⅱ度竇房傳導(dǎo)阻滯。肌電圖：拇短展肌、脛前肌靜息狀態(tài)下可見肌強(qiáng)直電位發(fā)放，輕收縮可見運(yùn)動(dòng)單位動(dòng)作電位波幅降低、時(shí)限縮短，符合肌源性損害改變。雙側(cè)尺神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度減慢；雙頸神經(jīng)H 反射未引出。雙下肢運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位皮層刺激時(shí)未引出波形。雙下肢深感覺傳導(dǎo)通路雙側(cè)P40 潛時(shí)延遲。重復(fù)電刺激（右側(cè)小指展肌記錄）在高頻階段出現(xiàn)遞減現(xiàn)象。基因檢測(cè)：DMPK 基因3′端非編碼區(qū)CTG 三核苷酸重復(fù)次數(shù)大于50 次，診斷為強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良I 型。予苯妥英鈉、ATP、葉酸治療，肌強(qiáng)直稍有改善。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

2 家系調(diào)查

該家系成員共12人，其中5人為DM（男4人，女1人），成員非近親婚配，家系譜見圖1。先證者父親Ⅰ1，四肢無力、肌強(qiáng)直癥狀多年，斧狀臉、禿頂，已去世。先證者哥哥Ⅱ2 有明顯肌無力、肌強(qiáng)直癥狀，斧狀臉、禿頂，曾多次因呼吸肌無力就診于呼吸科。先證者妹妹Ⅱ5 斧狀臉，無脫發(fā)，肌無力、肌強(qiáng)直癥狀輕，先證者兒子Ⅲ3因年齡幼小，除輕度肌無力，暫未觀察到其他臨床表現(xiàn)。

圖1 先證者Ⅱ3，男性，47歲，其強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良家系譜

3 討論

強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良主要分為DM1 型和DM2型［1］。DM1 型也稱Steinert 病，是由于DM 激酶（DMPK）基因的3′端非編碼區(qū)CTG 三核苷酸重復(fù)序列異常擴(kuò)增所致，致病基因位于染色體19q13.3。而DM2型也稱為近端肌強(qiáng)直性肌病（PROMM），則是由于鋅指蛋白9（ZNF9）或細(xì)胞核酸結(jié)合蛋白（CNBP）基因中CCTG核苷酸序列重復(fù)擴(kuò)增引起，致病基因位于染色體3q21。目前研究認(rèn)為發(fā)病機(jī)制主要為重復(fù)RNA 的毒性反應(yīng)，異常擴(kuò)增的CUG 或CCUG 在細(xì)胞核中異常聚集，影響剪切因子水平，使mRNA剪接缺陷所致，進(jìn)而引起多系統(tǒng)受累的臨床表現(xiàn)［2-3］。

DM1 型是成年人中最常見的類型，發(fā)病率較DM2 型高，男性高于女性。DM1 病人主要表現(xiàn)為肌無力、肌萎縮、肌強(qiáng)直；初期以遠(yuǎn)端肌肉受累為主，表現(xiàn)為手的無力、萎縮，精細(xì)動(dòng)作不能，踝背曲力弱，足下垂；隨著疾病進(jìn)展逐漸累及頭面部及近端肌肉，出現(xiàn)吞咽困難、飲水嗆咳、上下樓梯困難等癥狀。頸部肌肉萎縮、頭稍前屈，形成“鵝頸”，累及脛前肌肌群出現(xiàn)跨越步態(tài)及足下垂表現(xiàn)。顳肌、咬肌無力合并面部肌肉萎縮形成刀削樣面容，構(gòu)成MD獨(dú)特的“斧頭臉”。本研究3 代14 人中5 例發(fā)病，均訴有肌無力、肌強(qiáng)直癥狀。Ⅰ1、Ⅱ2、Ⅱ3、Ⅱ5 均表現(xiàn)為斧狀臉。Ⅱ3 有明顯的足下垂，行走呈跨閾步態(tài)。符合DM病人的典型臨床表現(xiàn)［4-5］。

肌強(qiáng)直是該病典型的體征，如用力閉眼不能立即松開，咀嚼時(shí)張口困難，叩擊大小魚際肌、肱二頭肌等可出現(xiàn)局部肌肉隆起，形成肌球征。肌強(qiáng)直在反復(fù)活動(dòng)后強(qiáng)直癥狀可有所緩解，稱為“熱身現(xiàn)象”。目前研究顯示，肌強(qiáng)直是由于骨骼肌細(xì)胞膜氯離子通道異常，細(xì)胞去極化異常，影響肌細(xì)胞興奮性而引起的［6-8］。肌電圖是診斷DM的重要輔助檢查，典型的肌強(qiáng)直放電對(duì)診斷具有重要意義。本組Ⅱ3、Ⅱ5 肌電圖提示拇短展肌、脛前肌、三角肌內(nèi)側(cè)頭、股四頭肌內(nèi)側(cè)頭安靜狀態(tài)下可見失神經(jīng)電位，伴肌強(qiáng)直電位發(fā)放，呈飛機(jī)俯沖樣或摩托車發(fā)動(dòng)聲音，輕收縮可見復(fù)合肌肉動(dòng)作電位（CMAPs）呈低波幅短時(shí)限，大力收縮見早募集，提示肌源性損害，符合DM1 肌電圖特征表現(xiàn)。同時(shí)有研究顯示，在無肌強(qiáng)直癥狀的亞臨床DM 病人中也可見肌強(qiáng)直放電，提示肌電圖有助于DM的早期診斷［9-10］。

DM 本質(zhì)上是一種多系統(tǒng)受累的疾病，大部分成年DM1 病人在早期可有白內(nèi)障癥狀，甚至以白內(nèi)障為首發(fā)或唯一臨床癥狀。本組Ⅱ3 眼科檢查提示白內(nèi)障和視網(wǎng)膜動(dòng)脈硬化。研究顯示DM 死亡原因中40%為吸入性肺炎引起呼吸衰竭所致，呼吸系統(tǒng)受累出現(xiàn)肺泡通氣不足，呼吸困難；由于肌肉組織營(yíng)養(yǎng)不良，橫紋肌、平滑肌等肌纖維喪失，呼吸肌、膈肌無力，出現(xiàn)排痰困難、誤吸，易導(dǎo)致病人肺部反復(fù)感染［11-12］。本組Ⅱ2病人因呼吸無力、肺部感染曾多次就診于呼吸科。DM1 病人對(duì)心臟的影響主要是浦肯野系統(tǒng)以及竇房結(jié)和房室結(jié)，表現(xiàn)為房顫、Ⅰ度或Ⅱ度房室傳導(dǎo)阻滯等，本組Ⅱ3 心電圖提示：頻發(fā)室早，Ⅱ度竇房傳導(dǎo)阻滯，心臟受累為該病的主要死因之一。肝功能異常也很常見，表現(xiàn)為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸轉(zhuǎn)移酶及γ-谷氨酸轉(zhuǎn)移酶升高，與本組Ⅱ3相符。DM1病人也會(huì)出現(xiàn)代謝紊亂，如引起胰島素抵抗、膽固醇升高、高三酰甘油血癥。本組5例病人血糖正常，2例病人高三酰甘油血癥。內(nèi)分泌受累主要影響性腺的發(fā)育，男性多表現(xiàn)為早禿、睪丸萎縮、陽痿，女性表現(xiàn)為不孕、習(xí)慣性流產(chǎn)、卵巢功能不全等，男性癥狀較女性重，本組3例男性病人均出現(xiàn)早禿現(xiàn)象，6例女性暫未發(fā)現(xiàn)異常。

研究表明，由于導(dǎo)致DM1 型發(fā)病的異常擴(kuò)增（CTG）n 重復(fù)序列是一種不穩(wěn)定的DNA 序列，使得同一家系在代間傳遞時(shí)，（CTG）n 擴(kuò)增數(shù)量逐代增加，而發(fā)病年齡逐代提前，癥狀逐代由輕到重，即DM1 的“遺傳早現(xiàn)”現(xiàn)象［13］。本組Ⅲ3 患兒發(fā)病年齡11 歲，Ⅱ2、Ⅱ3、Ⅱ5 發(fā)病年齡為20~30 歲，均不同程度累及心臟、內(nèi)分泌、骨骼肌等系統(tǒng)，其父Ⅰ1 可見斧頭臉、脫發(fā)，無其他體征，考慮輕型或晚發(fā)型。該家系符合“遺傳早現(xiàn)”現(xiàn)象。由此可見，成人型DM1第一代病人可能出現(xiàn)無癥狀或癥狀輕微而被漏診，應(yīng)引起重視，避免延誤診斷。

DM 病人的典型骨骼肌病理特點(diǎn)為肌纖維大小不等，形態(tài)不一，相嵌分布，由大量核內(nèi)移、核聚集、核鏈形成，部分肌原纖維萎縮、腫脹呈肌漿塊。國(guó)外文獻(xiàn)顯示［14-15］，確診的DM病人中肌漿塊檢出率不足50%，提示，未見到肌漿塊形成不能排除該病的可能。ATP 酶染色顯示Ⅰ型以肌纖維萎縮為主，Ⅱ型為肌纖維肥大。研究顯示CTG 重復(fù)數(shù)目越多，肌肉病理核內(nèi)移受累程度越重，間接提示肌肉病理檢測(cè)的重要性。本組病人未行肌肉病理活檢，待隨訪后完善［16-17］。

基因檢測(cè)是DM 病人確診及分型的重要依據(jù)。正常人CTG 序列重復(fù)擴(kuò)增拷貝數(shù)為5~37 次，而DM病人CTG 序列可擴(kuò)增至50 到幾百個(gè)、幾千個(gè)不等，目前認(rèn)為CTG 序列重復(fù)擴(kuò)增數(shù)目大于50 即為異常［18-19］。本研究中4 例病人基因檢測(cè)結(jié)果提示CTG重復(fù)擴(kuò)增序列拷貝數(shù)均大于50，結(jié)合典型臨床表現(xiàn)，證實(shí)為DM1型。

DM 在臨床上較為罕見，依據(jù)肌強(qiáng)直、肌無力等臨床表現(xiàn)，結(jié)合肌電圖、肌肉活檢、基因檢測(cè)可作出早期診斷。