邢來敬, 劉艷存, 王 宇, 楊巧芳

(1. 河南中醫(yī)藥大學(xué) 護(hù)理學(xué)院, 河南 鄭州, 450046;2. 阜外華中心血管病醫(yī)院, 河南 鄭州, 463599)

目前,中國心力衰竭患者再入院率與病死率均居高不下,其中1年再入院率高達(dá)53%, 病死率高達(dá)33.1%[1-2]。心力衰竭是臨床高發(fā)疾病[3], 伴有慢性腎病的心力衰竭患者1年病死率為23%[4]?！吨袊乐温圆≈虚L期規(guī)劃(2017—2025年)》[5]指出,到2025年,慢性病危險因素將得到有效控制,實現(xiàn)全人群全生命周期健康管理,但慢性心力衰竭患者常伴有腎功能不全,疾病負(fù)擔(dān)重,導(dǎo)致住院率和病死率增高。慢性腎臟病易導(dǎo)致心力衰竭,在前心力衰竭階段,強(qiáng)化“防治并重”或“防重于治”的理念對于降低心力衰竭的發(fā)病率、致死率和致殘率至關(guān)重要[6]。NELSON R G等[7]用公式建立了突發(fā)慢性腎臟疾病風(fēng)險預(yù)測模型,但公式較為復(fù)雜且不夠直觀,實際操作受限。另有研究[8]構(gòu)建列線圖模型應(yīng)用于冠心病的風(fēng)險預(yù)測中,具有潛在的臨床應(yīng)用價值。與傳統(tǒng)逐步回歸法篩選變量相比, Lasso回歸法篩選變量是基于懲罰系數(shù)對數(shù)據(jù)的過度擬合進(jìn)行懲罰,可減少數(shù)據(jù)間共線性影響因素的干擾。本研究基于Lasso-Logistic回歸分析構(gòu)建并比較2個列線圖風(fēng)險預(yù)測模型的價值,現(xiàn)報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取阜外華中心血管病醫(yī)院2020年5月—2022年6月收治的996例慢性心力衰竭患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 符合《慢性心力衰竭基層診療指南(實踐版·2019)》[9]診斷標(biāo)準(zhǔn),臨床確診慢性心力衰竭者; ② 年齡≥18歲者; ③ 具有正常溝通交流能力者; ④ 美國紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級者; ⑤ 自愿參與研究并簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 合并惡性腫瘤或重要器官功能障礙者; ② 有心理障礙或精神疾病史者; ③ 心臟移植術(shù)后患者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)(2022031)。

1.2 資料收集方法

本研究綜合國內(nèi)外文獻(xiàn)[10-14], 參考專家意見確定觀察指標(biāo),納入原則為臨床常用的可量化指標(biāo)且能反映所要評估的內(nèi)容。納入的24個變量有: 性別、居住地區(qū)、是否冠心病、是否瓣膜性心臟病、是否心肌病、是否心律失常、吸煙史、酗酒史、有無合并癥、年齡、收縮壓、舒張壓、白細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞百分比、紅細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、血鈉、血鉀、血氯、尿素、尿酸、肌酐、B型鈉尿肽(BNP)、每搏量。將996例患者按7∶3比例隨機(jī)分為建模組698例與驗證組298例,向符合要求的患者詳細(xì)介紹本研究的目的、方法、實施過程、所獲益處,并征得患者同意。待患者入院后,通過現(xiàn)場詢問方式獲取患者一般資料,并查閱電子病歷系統(tǒng)收集患者的實驗室檢查結(jié)果。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 基線特征

本研究建模組共納入698例慢性心力衰竭患者,根據(jù)是否合并腎功能不全將其進(jìn)一步分為發(fā)生組148例和未發(fā)生組550例, 2組患者的基線特征見表1。

表1 建模組慢性心力衰竭患者的基線特征

2.2 風(fēng)險預(yù)測模型的構(gòu)建與應(yīng)用

2.2.1 Lasso回歸篩選預(yù)測變量: 將24個研究變量納入Lasso回歸模型中進(jìn)行篩選,變量包括患者人口學(xué)情況、疾病史、實驗室檢查指標(biāo)等。將研究變量進(jìn)行虛擬變量轉(zhuǎn)換后,圖1A中的每條曲線代表每個候選變量系數(shù)的變化軌跡, lambda(λ)值越大,模型壓縮程度越高,進(jìn)入模型的候選變量個數(shù)越少。10倍交叉驗證法確定最優(yōu)λ值的過程見圖1B, 縱坐標(biāo)代表模型的AUC, 下橫坐標(biāo)代表log(λ), 上橫坐標(biāo)表示不同log(λ)取值所對應(yīng)的變量個數(shù), 2條虛線代表2個特殊的λ值,即lambda.min和lambda.1se。lambda.min是指AUC最大時對應(yīng)的λ值,而lambda.1se是指將AUC減小控制在1個方差范圍內(nèi)得到的最精簡模型的λ值。本研究分別基于最小值(lambda.min)和標(biāo)準(zhǔn)化(lambda.1se)構(gòu)建2個模型,即模型1和模型2。模型1納入的變量為年齡、性別、舒張壓、白細(xì)胞計數(shù)、紅細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、尿素、肌酐、尿酸、BNP、每搏量、瓣膜性心臟病、心律失常、吸煙史、有無合并癥。模型2納入的變量為血紅蛋白、尿素、肌酐、尿酸、BNP、有無合并癥。

2.2.2 多因素Logistic回歸篩選獨立影響因素并構(gòu)建風(fēng)險預(yù)測模型: 建模組共納入698例住院慢性心力衰竭患者,其中148例(21.20%)合并腎功能不全。以是否合并腎功能不全(是=1, 否=0)為因變量,以模型1中經(jīng)Lasso回歸篩選出的15個變量為自變量,或以模型2中經(jīng)Lasso回歸篩選出的6個變量為自變量,分別構(gòu)建多因素Logistic回歸分析模型。自變量賦值情況見表2, 多因素Logistic回歸分析結(jié)果見表3。模型1多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,血紅蛋白、肌酐、尿酸、年齡、瓣膜性心臟病、有無合并癥是慢性心力衰竭患者合并腎功能不全的獨立影響因素(P<0.05); 模型2多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,血紅蛋白、肌酐、尿酸、有無合并癥是慢性心力衰竭患者合并腎功能不全的獨立影響因素(P<0.05)。

表2 自變量賦值表

2.2.3 風(fēng)險預(yù)測模型的可視化: 根據(jù)多因素Logistic回歸分析結(jié)果,繪制合并腎功能不全風(fēng)險預(yù)測交互式列線圖。每個預(yù)測變量可向上方評分軸垂直投射1個分值,將每個預(yù)測變量的分值相加后可得到總評分,在總評分軸上找到相應(yīng)位置,向合并腎功能不全的發(fā)生風(fēng)險軸上垂直投射的數(shù)

A: 收縮系數(shù)圖; B: 10倍交叉驗證圖。圖1 基于Lasso回歸的特征變量篩選

值即合并腎功能不全的風(fēng)險概率。以模型1為例,若患者年齡高于50歲,有合并癥,因瓣膜性心臟病入院,血紅蛋白降低,尿酸、肌酐均升高,將這6個變量于評分軸上垂直投射的得分相加,即0.7+2+0.7+0.1+0-0.29=3.21, 在總評分軸上找到3.21分的相應(yīng)位置,垂直向下投射至合并腎功能不全風(fēng)險軸上,則該患者風(fēng)險預(yù)測值約為0.417, 見圖2。以模型2為例,該患者風(fēng)險預(yù)測值則約為0.432, 見圖3。

圖2 模型1交互式列線圖

圖3 模型2交互式列線圖

2.2.4 風(fēng)險預(yù)測模型的評價及效果分析: ROC曲線顯示,模型1的AUC為0.814, 最佳截斷值及95%置信區(qū)間為0.218(0.769～0.723), 模型2的AUC為0.806, 最佳截斷值及95%置信區(qū)間為0.193(0.705～0.804), 模型1的AUC大于模型2的AUC, 提示模型1具有較好的區(qū)分度,見圖4。模型1的Hosmer-Lemeshow檢驗結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.08), 說明該模型未偏離完美擬合,校準(zhǔn)曲線具有較好的一致性,見圖5。模型2的Hosmer-Lemeshow檢驗結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01), 說明該模型已偏離完美擬合,校準(zhǔn)曲線的一致性亦略差,見圖6。由此提示,與模型2的校準(zhǔn)曲線相比,模型1的校準(zhǔn)曲線具有更好的一致性。

2.2.5 慢性心力衰竭患者合并腎功能不全預(yù)測模型的臨床應(yīng)用: 決策曲線分析結(jié)果顯示,模型1的列線圖模型預(yù)測慢性心力衰竭患者腎功能不全發(fā)生風(fēng)險的概率閾值為0.10～0.78時,患者的凈獲益大于0; 模型2的風(fēng)險概率閾值為0.10～0.82時,患者的凈收益大于0。假定預(yù)測概率為40%的慢性心力衰竭患者進(jìn)行治療,每100例使用模型1的患者中大約有11例獲益而不損害其他利益,使用模型2則大約有7人從中獲益。圖7顯示,模型1整體曲線略高于模型2, 意味著患者從模型1中獲益更多,且模型1可選擇的閾值范圍較大,相對模型2更安全。

圖4 模型1和模型2的ROC曲線

圖5 模型1校準(zhǔn)曲線圖

圖6 模型2的校準(zhǔn)曲線圖

圖7 模型1與模型2的決策曲線圖

2.2.6 模型內(nèi)部驗證的效果評價: 驗證組結(jié)果顯示,模型1的AUC為0.835, 最佳截斷值及95%置信區(qū)間為0.175(0.716～0.790), 模型2的AUC為0.824, 最佳截斷值及95%置信區(qū)間為0.130(0.597～0.919), 模型1的AUC大于模型2的AUC, 提示模型1具有較好的區(qū)分度,與建模組一致。模型1的Hosmer-Lemeshow檢驗結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.12), 說明該模型未偏離完美擬合,且校準(zhǔn)曲線具有較好的一致性。模型2的Hosmer-Lemeshow檢驗結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.45), 說明該模型未偏離完美擬合,且校準(zhǔn)曲線具有較好的一致性。驗證組結(jié)果表明,模型1具有較好的區(qū)分度與校準(zhǔn)度,決策曲線也顯示模型1可選擇的閾值范圍相對更大。

3 討 論

本研究基于Lasso回歸從可能的24個影響因素中篩選出15個與腎功能不全相關(guān)的影響因素,與其他研究[15]結(jié)論相符。經(jīng)Lasso-Logistic回歸構(gòu)建的預(yù)測模型1包括6個預(yù)測因子,即有無合并癥、瓣膜性心臟病、血紅蛋白、尿酸、肌酐、年齡,模型2包括4個預(yù)測因子,即有無合并癥、尿酸、肌酐、血紅蛋白。模型1的AUC(0.814)大于模型2的AUC(0.806),AUC越接近1說明模型診斷效果越好,AUC在0.8以上時有較高的準(zhǔn)確性,提示模型1具有較高的準(zhǔn)確性,而校準(zhǔn)曲線和Hosmer-Lemeshow檢驗結(jié)果也顯示模型1的校準(zhǔn)度更好。決策曲線既能簡單直觀地篩選重要影響因素,又能避免多重共線性問題導(dǎo)致篩選結(jié)果的不確定性[16]。研究[17]表明, Lasso回歸能將一些不必要變量的回歸系數(shù)壓縮為0, 進(jìn)而從模型中剔除,可保證模型的簡潔性及穩(wěn)定性,在高維數(shù)據(jù)分析中能有效降低數(shù)據(jù)維度。本研究中,決策曲線顯示模型1的凈收益高于模型2,可能與模型1最大化地納入更多變量有關(guān),故區(qū)分度及校準(zhǔn)曲線較好,決策曲線下的面積相對較大。

本研究構(gòu)建的2個模型中,共同影響因素為肌酐、尿酸、血紅蛋白、有無合并癥,與以往研究[18]結(jié)果相符。研究[19]證明,血肌酐>150 μmol/L是心力衰竭患者預(yù)后的獨立危險因素,可導(dǎo)致患者患病風(fēng)險增加。另有研究[20]表明,減輕心力衰竭患者貧血,可改善其腎功能,提高生存率。本研究中模型1與模型2的區(qū)別在于模型1的獨立影響因素還包括瓣膜性心臟病、年齡,與JANUS S E等[21]研究結(jié)果相符。相關(guān)研究[22-23]指出,心臟瓣膜病是腎功能受損患者的常見合并癥,可能導(dǎo)致心力衰竭和死亡風(fēng)險增加,尤其當(dāng)瓣膜鈣化,心室輸出量減少,易導(dǎo)致左心房壓力升高、肺水腫,且THBS2、COL5A2等基因可加劇瓣膜病變并導(dǎo)致瓣膜病相關(guān)并發(fā)癥[24], 故建議醫(yī)護(hù)人員密切關(guān)注因瓣膜性心臟病及高齡再入院的心力衰竭合并腎功能不全患者的疾病變化,以防患者因多種疾病疊加而發(fā)生更嚴(yán)重的腎功能損傷。慢性心力衰竭患者合并腎功能不全情況在臨床較普遍,如何盡早識別腎功能不全高風(fēng)險人群并給予個性化干預(yù)措施是臨床亟待解決的關(guān)鍵問題,今后醫(yī)護(hù)人員或可根據(jù)此模型進(jìn)行提前篩查和預(yù)防,以降低高危人群發(fā)病風(fēng)險。

本研究模型的預(yù)測因子多為客觀性指標(biāo),數(shù)據(jù)容易獲得,易于在臨床實踐中推廣使用。但本研究尚存在一定局限性: ① 本研究納入的研究對象心功能分級不低于Ⅱ級,不適用于所有人群; ② 本研究構(gòu)建的預(yù)測模型1僅能預(yù)測82%左右的腎功能不全,這可能是因為還有一些重要的預(yù)測因素未被納入模型,例如心房顫動、入院時貧血病史這2個因素對腎功能不全與全因死亡率有顯著影響[25], 今后的研究有必要開展現(xiàn)場調(diào)查探尋更多的關(guān)聯(lián)性強(qiáng)的預(yù)測因素; ③ 由于樣本量的局限性,本研究尚未對預(yù)測模型進(jìn)行外部驗證,今后可嘗試與其他省份的三甲醫(yī)院聯(lián)合進(jìn)行外部驗證,以驗證模型的外部適用性。

綜上所述,本研究基于Lasso-Logistic回歸分析構(gòu)建的2個風(fēng)險預(yù)測模型對慢性心力衰竭患者合并腎功能不全風(fēng)險具有較好的預(yù)測能力,其中模型1預(yù)測的慢性心力衰竭患者腎功能不全發(fā)生風(fēng)險相對模型2較低,但模型1的區(qū)分度、Hosmer-Lemeshow檢驗結(jié)果與校準(zhǔn)曲線一致性更佳,臨床適用性更強(qiáng),凈收益更高。臨床醫(yī)護(hù)人員使用模型1對慢性心力衰竭患者進(jìn)行評估,或可較為準(zhǔn)確地判斷患者發(fā)生腎功能不全的風(fēng)險,從而更具針對性地開展綜合干預(yù)服務(wù),進(jìn)一步改善患者的治療效果。