程志新, 公 瑞, 張 玥, 徐家祥, 匡英杰

(1. 山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院, 山東 濟南, 250014; 2. 山東中醫(yī)藥大學, 山東 濟南, 250014)

臁瘡是發(fā)生在臁骨部位的慢性難愈性潰瘍,其中下肢靜脈性潰瘍約占所有下肢慢性潰瘍的70%[1]。因潰瘍難收口,或雖收口,損傷后容易復發(fā),而常被稱為“老爛腿”,發(fā)病率為1.5%～3.0%[2]。古代醫(yī)家對于臁瘡的認識及診治經(jīng)驗頗豐,漢代《華佗神醫(yī)秘傳》中最早記載“華佗治內(nèi)外臁瘡有神方”。古代醫(yī)籍中有不少對臁瘡的發(fā)病特點、辨證要素、診治思路、方藥及預后轉(zhuǎn)歸等頗為詳實的病案記載,這些醫(yī)案能夠真實客觀地反映成書年代臁瘡的診治水平,同時對現(xiàn)代中醫(yī)臨床診治臁瘡具有重要參考價值,亟待整理挖掘。古今醫(yī)案云平臺[3]在10余年中醫(yī)醫(yī)案研究及數(shù)據(jù)積累基礎上,集成諸多中醫(yī)醫(yī)案的研究分析方法及大數(shù)據(jù)、云計算等應用模式,為臨床挖掘中醫(yī)經(jīng)驗處方提供了新的途徑。本研究擬運用古今醫(yī)案云平臺軟件對古醫(yī)案治療臁瘡的用藥規(guī)律進行探討,以期為當今臨床治療臁瘡優(yōu)化方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

以“臁瘡”“老爛腿”“褲口瘡”“褲口毒”“血風瘡”“濕毒瘡”等[4]為檢索詞在古今醫(yī)案云平臺古醫(yī)案庫中進行檢索,得到相關醫(yī)案。以“臁瘡”“老爛腿”“血風瘡”“濕毒瘡”“瘡”“濕瘡”等為初步檢索詞在《中華醫(yī)典》和醫(yī)論醫(yī)案模塊進行檢索,得到相關醫(yī)案,進一步篩選以“內(nèi)外臁”“內(nèi)外踝”“足踝”為關鍵詞,篩選得到治療臁瘡的古醫(yī)案。納入標準: ① 春秋戰(zhàn)國時期至清代歷代醫(yī)家醫(yī)案; ② 明確診斷為臁瘡的醫(yī)案; ③ 以內(nèi)服中藥治療臁瘡的醫(yī)案; ④ 不同年代、作者典籍中的相同醫(yī)案,取成書年代最早典籍中記載的醫(yī)案。排除標準: ① 采用外治法治療臁瘡的醫(yī)案; ② 記載資料不全的醫(yī)案; ③ 內(nèi)服中藥治療后無效或患者死亡的醫(yī)案。

1.2 數(shù)據(jù)篩查和錄入

檢索和篩選后共獲得“臁瘡”相關醫(yī)案108篇。將原始數(shù)據(jù)庫中中藥名稱進行統(tǒng)一規(guī)范,主要參考標準為《中華人民共和國藥典》(2020版)[5]。部分舉例如下: 甘草+人中黃+甘中黃+生草梢→甘草; 金銀花+金花+銀花+二花+雙花+忍冬花→金銀花; 牛膝+懷牛膝+懷夕+懷膝+土牛膝→牛膝。

1.3 數(shù)據(jù)分析

通過古今醫(yī)案云平臺的相關數(shù)據(jù)分析功能,對符合納入標準的醫(yī)案數(shù)據(jù)進行方藥頻次統(tǒng)計、歸經(jīng)頻次統(tǒng)計以及藥性分析。利用聚類分析、關聯(lián)分析、復雜網(wǎng)絡分析得到古醫(yī)案中內(nèi)服中藥治療臁瘡的核心處方[6-7]。應用Excel 2021對古醫(yī)案基本信息、證候、方劑和中藥等進行頻數(shù)統(tǒng)計。采用古今醫(yī)案云平臺對常用藥物進行關聯(lián)規(guī)則分析,得到常用藥物配伍規(guī)律。應用古今醫(yī)案云平臺進行系統(tǒng)聚類分析,采用Pearson′s相關性數(shù)據(jù)統(tǒng)計模型對符合納入和排除標準的醫(yī)案證候信息、常用藥物進行歸納和分類,然后依據(jù)中醫(yī)學知識總結(jié)出每類信息蘊含的中醫(yī)辨證論治規(guī)律。通過古今醫(yī)案云平臺對藥物進行復雜網(wǎng)絡分析得到核心處方。

2 結(jié) 果

本研究共篩選出符合納入和排除標準的古醫(yī)案108篇,合計157診次。

2.1 藥物頻次

共出現(xiàn)藥物179味,總頻次為1 602次,其中使用頻次≥40次的藥物11味,使用頻次70次以上的藥物4味,分別為甘草、當歸、白術(shù)、茯苓,使用頻次60～70次的3味,分別是柴胡、陳皮、黃芪,頻次為40～60次的藥物為人參、升麻、白芍、川芎,見表1。

2.2 方劑頻次

108篇古醫(yī)案中標注方名的醫(yī)案共70篇,用方30首,在符合研究標準的醫(yī)案中,共有方劑30首,由于每篇醫(yī)案中不止使用1首方劑且有多篇醫(yī)案僅記述用藥,未提及方名,故方劑使用總頻次為141次。將方劑按照頻次高低依次排序,排在前5位的分別是補中益氣湯、六味丸、歸脾湯、十全大補湯、加味逍遙散,其中≥5次的方劑9首,占總頻次的70.88%, 見表2。

表2 古醫(yī)案治療臁瘡的方劑頻數(shù)統(tǒng)計

2.3 藥物四氣

179味藥物出現(xiàn)的1 602頻次中,藥物四氣前5位按遞減順序排列分別為溫(469次,占29.28%)、平(330次,占20.60%)、微寒(274次,占17.10%)、微溫(230次,占14.36%)、寒(184次,占11.49%),累計占總診次的92.83%,見圖1。

2.4 藥物五味

在179味藥物出現(xiàn)的1 602頻次中,其五味多以甘味、辛味、苦味、淡味為主,輔以酸味藥物(表3、圖2)。五味中甘味頻次最高,為848次,最低頻次為微辛(1次)。

圖2 古醫(yī)案治療臁瘡的藥物五味雷達圖

2.5 藥物歸經(jīng)

在179味藥物出現(xiàn)的1 602頻次中,歸經(jīng)多以脾經(jīng)、肺經(jīng)、心經(jīng)為主,輔以歸屬肝經(jīng)、腎經(jīng)、胃經(jīng)(表4,圖3),其中脾經(jīng)頻次最高,為895次,約占總歸經(jīng)數(shù)的55.87%。

圖3 古醫(yī)案治療臁瘡的藥物歸經(jīng)雷達圖

2.6 關聯(lián)分析

對頻次≥40次的11味藥物進行關聯(lián)分析。進行藥物關聯(lián)規(guī)則分析時,甘草在臨床應用過程中一般作為使藥使用,為更加清楚地分析判斷高頻藥物關聯(lián)規(guī)則,去除了甘草的干擾,取支持度≥0.3, 置信度≥0.5, 見表5。共得到藥組關聯(lián)規(guī)則18條,藥對組合9個: 當歸-白術(shù)、白術(shù)-茯苓、當歸-柴胡、白術(shù)-黃芪、白術(shù)-柴胡、當歸-黃芪、當歸-茯苓、白術(shù)-陳皮、人參-茯苓,取支持度≥0.4的為當歸-白術(shù)、白術(shù)-茯苓,見圖4。此外,所有規(guī)則提升度均>1, 表示各個規(guī)則前后項間均存在關聯(lián)性[6]。

A: 支持度≥0.3, 置信度≥0.5; B: 支持度≥0.4, 置信度≥0.5。 圖4 古醫(yī)案治療臁瘡的中藥關聯(lián)分析圖

2.7 聚類分析

對頻次≥40次的前11味中藥進行聚類分析(采用歐氏距離數(shù)據(jù)統(tǒng)計模型),聚類分析結(jié)果見圖5。縱軸代表相應中藥變量,橫軸代表中藥間的“距離”,圖示規(guī)則表示中藥在越短距離相連代表同質(zhì)性越高[8]。以距離≥8為分組界限,可將上述11味中藥分為3組。第1組: 白芍、川芎、茯苓、人參; 第2組: 黃芪、當歸、白術(shù); 第3組: 陳皮、升麻、甘草、柴胡。

圖5 臁瘡古醫(yī)案中使用頻次≥40次的中藥聚類分析

2.8 復雜網(wǎng)絡分析

通過古今醫(yī)案云平臺對古醫(yī)案中179味中藥分析進行復雜網(wǎng)絡分析。權(quán)重是指某一指標在整體評價中的相對重要程度,強調(diào)的是指標的相對重要程度,傾向于貢獻度或重要性。在復雜網(wǎng)絡分析模塊通過設置欄將邊權(quán)重設置為>30,提取古醫(yī)案中治療臁瘡的核心處方。核心處方由13味中藥組成: 白術(shù)、當歸、甘草、柴胡、茯苓、黃芪、陳皮、人參、升麻、黨參、白芍、川芎、熟地黃。見圖6。

表3 古醫(yī)案治療臁瘡的藥物五味統(tǒng)計

表4 古醫(yī)案治療臁瘡的藥物歸經(jīng)統(tǒng)計

表5 古醫(yī)案治療臁瘡的中藥關聯(lián)性分析

圖6 臁瘡古醫(yī)案藥物復雜分析網(wǎng)絡圖

3 討 論

明代的《瘡瘍經(jīng)驗全書》首次記載臁瘡,認為臁瘡患者素體虛弱,外有風、熱、濕、毒及打撲抓磕等外傷,內(nèi)外合邪,致經(jīng)絡阻塞,氣血凝滯,陰陽失調(diào),發(fā)而為病,屬本虛標實或虛實夾雜之證。明代《瘍科選粹》又提出,臁瘡經(jīng)年不愈,除外貼膏藥外,內(nèi)服湯劑使經(jīng)絡調(diào)和,皮膚自合?，F(xiàn)代醫(yī)學認為,臁瘡屬小腿慢性潰瘍范疇,多由靜脈回流障礙或阻塞引起,應采用手術(shù)方式改善下肢靜脈回流。古代醫(yī)家擅長內(nèi)服湯劑,外用膏散治療臁瘡。近年來,多有對中醫(yī)外治療法的研究和數(shù)據(jù)挖掘,但對于臁瘡內(nèi)治的研究較少。本研究采用數(shù)據(jù)挖掘方法探討內(nèi)治用藥規(guī)律,以期為臁瘡的治療提供更多有效的理論依據(jù)。

本研究中,甘草、當歸、白術(shù)、茯苓的使用頻次較高,在所有中藥中占比超過50%。甘草除了解毒、調(diào)和諸藥外,還可以補益脾氣,疏通經(jīng)脈,促進瘡瘍愈合,早在《本草經(jīng)集注》就有記載: “甘草,味甘、平、無毒,主五臟六腑寒熱邪氣,堅筋骨,長肌肉……能安和草石而解諸毒也”。 XU C L等[9]發(fā)現(xiàn),甘草酸可激活心肌Nrf2/血紅素加氧酶-1(HO-1), 抑制NF-κB信號通路,改善缺血性損傷。當歸為血中之氣藥,既可養(yǎng)血,又可活血?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》記載: “婦人漏下、絕子,諸惡瘡瘍金瘡”[10]。《金匱要略》中有載“血不利則為水”,“血不利”是多種瘀血狀態(tài)的統(tǒng)稱,“水”是指因“血不利”而使津液輸布、代謝失常導致的病理狀態(tài)[11], 即血瘀致水液運行、輸布障礙,繼而發(fā)為濕邪,濕性趨下,囿于肢體,郁而化熱,發(fā)為臁瘡。研究發(fā)現(xiàn),當歸具有抗炎、改善造血功能的作用。胡慧娟等[12]通過對小鼠進行實驗發(fā)現(xiàn),當歸對急慢性炎癥均有顯著抑制作用,其抗炎作用機理主要涉及降低毛細血管通透性和抑制PGE2的合成或釋放。胡晶等[13]研究發(fā)現(xiàn),當歸多糖可以重建造血衰竭小鼠的造血功能,并且可以在移植后維持長期造血。白術(shù)苦甘溫,甘以補脾,苦則燥濕以健脾,溫則養(yǎng)脾胃之陽氣,主以補中焦脾胃,兼能燥濕利水。茯苓性味甘淡平,具有利水滲濕、健脾和胃、養(yǎng)心安神的功效,兩者均可健脾而利水濕,標本兼治,有利于臁瘡生肌收口。研究[14]發(fā)現(xiàn),白術(shù)內(nèi)酯具有顯著的抗炎活性,抑制TNF-α、IL-1β、IL-6水平的升高。陳云等[15]研究發(fā)現(xiàn),茯苓酸能抑制脂多糖誘導的巨噬細胞活化和炎癥反應,其機制與抑制p38絲裂原活化蛋白激酶p38(MAPK)和蛋白激酶B(Akt)介導的NF-κB信號通路激活相關。

本研究中使用頻次≥5次的方劑有9個,其中使用頻次最高的方劑為補中益氣湯,其主要功效為補中益氣、升陽舉陷,主治脾虛下陷證。脾胃乃氣血生化之源,脾氣虛則無力助血運行,血行不暢,脈絡阻塞,加之外邪侵襲,下注于肢體,即可發(fā)為臁瘡,日久機體氣血虧虛,無力托毒生肌,則臁瘡久潰難斂,此時應治以補益氣血,托膿生肌,方選補中益氣湯?，F(xiàn)代醫(yī)家研究與治療臁瘡時也多以此方立論,如閆麗麗[16]認為,臁瘡難以愈合的主要原因是正氣虛損、脈絡瘀阻,正氣無力托毒外泄,邪無出路?，F(xiàn)代醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn),補益氣血中藥可通過促進體外培養(yǎng)人皮膚成纖維細胞增殖,上調(diào)皮膚成纖維細胞合成分泌表皮細胞生長因子和血管內(nèi)皮生長因子的mRNA表達,促進皮膚成纖維細胞合成分泌表皮細胞生長因子、血管內(nèi)皮生長因子A的合成分泌,進而促進血管再生、肉芽組織生長,加速創(chuàng)面愈合[17]。

藥物屬性分析發(fā)現(xiàn),古醫(yī)家在治療臁瘡時所用藥物五味以甘味、辛味為主。中醫(yī)認為,甘味藥物能和、能緩、可補,能調(diào)和諸藥,且能緩急止痛; 辛味藥物則能散、能行,可發(fā)散、行氣、行血。方藥以甘辛藥物為主,一方面可以緩解瘡面疼痛,另一方面可以行氣活血,補行兼施,體現(xiàn)了中醫(yī)學標本兼治的思想。所用藥物四氣以溫、平為主,此類藥物多為補益藥物,如黃芪、人參等,補虛以扶助人體正氣,從而驅(qū)邪外出。本研究涉及的中藥歸經(jīng)統(tǒng)計結(jié)果發(fā)現(xiàn),本研究中所涉及的高頻藥物以歸脾經(jīng)為主,輔以歸肺經(jīng)、心經(jīng)、腎經(jīng)、肝經(jīng)等。

關聯(lián)規(guī)則分析得到9個藥對組合,其中當歸-白術(shù),白術(shù)-茯苓藥對支持度、置信度以及共現(xiàn)度均較高,可能為古醫(yī)案治療臁瘡的常用藥對。當歸可補血、活血,白術(shù)則健脾氣利水濕,兩者相配伍,氣血雙補,標本同治。茯苓具有利水滲濕、健脾和胃、養(yǎng)心安神的功效,與白術(shù)相伍利水滲濕之功增強,同時兼以補脾,兩者相伍則補中有瀉,相輔相成。

通過聚類分析得到3個藥物組合。第1組為白芍、川芎、茯苓、人參,其中人參、白芍補氣養(yǎng)血,川芎行氣活血,茯苓則健脾氣除濕, 4種藥物配伍,補行兼施,標本兼治。第2組為黃芪、當歸、白術(shù),黃芪主以補氣,兼有解毒透膿之功,與當歸配伍,補氣養(yǎng)血,又可活血,補益氣血而不壅滯,加之白術(shù)健脾利水,使膿毒自排,瘡口自斂。第3組陳皮、升麻、甘草、柴胡則以調(diào)暢氣機、升陽舉陷為主要功效。復雜網(wǎng)絡分析得到一個由13味藥物組成的核心處方,方中重用黃芪以補中益氣,配伍人參、甘草、白術(shù)補氣健脾,與黃芪合用,以增強其補益中氣之功。血為氣之母,氣虛時久,營血亦虧,故用當歸、白芍以養(yǎng)血和營,黨參、熟地以滋補氣血,協(xié)人參、黃芪以補氣養(yǎng)血; 陳皮理氣,川芎行氣活血,茯苓健脾而滲濕,使諸藥補而不滯,并以少量升麻、柴胡升陽舉陷,協(xié)助黃芪以升提下陷之中氣,諸藥合用共奏健脾益氣養(yǎng)血之功。

本研究通過數(shù)據(jù)挖掘方法分析總結(jié)了臁瘡古醫(yī)案的用藥規(guī)律,得到的核心處方具有氣血雙補、補行兼施的特點。臁瘡作為外科常見的難治、難愈性疾病,單純的局部治療往往難以奏效,需加以全身整體調(diào)節(jié)。古醫(yī)案作為中醫(yī)傳統(tǒng)文化瑰寶,承載了古代醫(yī)家治療臁瘡的思想與用藥經(jīng)驗,對于現(xiàn)代臨床仍具有重大意義,但本研究也存在不足,如未深入挖掘不同證型與用藥之間的關系,仍待進一步完善與補充。