彭蘡，徐敏

溧陽市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，江蘇溧陽 213300

慢性腎臟疾病（chronic kidney disease, CKD）指的是腎臟結(jié)構(gòu)、功能改變的慢性病變，導(dǎo)致該病癥的原因較多，包括腎小球腎炎、腎小管、腎血管等多種結(jié)構(gòu)損傷。世界衛(wèi)生組織大數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，全球慢性腎病群體數(shù)量已超過6億，國內(nèi)該病癥的發(fā)生率更是接近11%[1]。由于慢性腎病的早期癥狀具有隱匿性的特點(diǎn)，使得首次入院接受治療的群體中70%者腎臟已經(jīng)發(fā)展至嚴(yán)重?fù)p傷階段，該階段各腎結(jié)構(gòu)、腎單位的損傷已不可逆。為此，越早診斷越有利于保護(hù)患者的腎臟功能，對(duì)慢性腎病的療效影響越積極[2]。人附睪蛋白4（human epididymis pro?tein 4, HE4）作為長124個(gè)氨基酸多肽的乳清酸性蛋白，其在臨床上多用于卵巢惡性腫瘤病變的輔助診斷。近年來研究發(fā)現(xiàn)，慢性腎功能不全的女性患者雖未并發(fā)腫瘤，但血液中HE4的含量仍異常升高，因此懷疑其與慢性腎病存在聯(lián)系。經(jīng)檢索，部分研究已證實(shí)慢性腎病患者血液中HE4指標(biāo)的異常改變[3]，但其是否可以在臨床上作為輔助診斷條件，或用于評(píng)估腎臟功能的損傷程度，仍需進(jìn)一步研究。本次研究針對(duì)2018年1月—2022年9月溧陽市人民醫(yī)院100例慢性腎臟疾病患者與100名健康體檢者進(jìn)行研究，分析HE4等腎功能指標(biāo)的應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院收治的慢性腎臟疾病女性患者100例作為觀察組，年齡29~86歲，平均年齡（60.91±12.10）歲。基于改良簡化的MDRD公式：GFR[mL（/min·1.73 m2）]=186×（血清肌酐-1.154）×（年齡-0.203）×（0.742 女性）（血清肌酐換算：1 mg/dl=88.4 μmol/L）對(duì)CKD患者進(jìn)行臨床分期：19例患者為1期，24例為2期，15例為3期，12例為4期，30例為5期。選擇同期在溧陽市人民醫(yī)院接受體檢的女性健康志愿者100名作為對(duì)照組，年齡38~82歲，平均（59.82±10.33）歲。比較兩組患者的一般資料，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。研究取得醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：觀察組均確診為慢性腎臟疾病；對(duì)本次研究知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并惡性腫瘤；溝通障礙；排斥參與研究。

1.3 方法

清晨空腹采集靜脈血3 mL，離心3 500 rpm×10 min，分離血清備用。使用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（美國雅培公司 I2000SR型）檢驗(yàn)血清樣本中的HE4，選擇化學(xué)發(fā)光微粒子免疫法以配套試劑進(jìn)行測定。使用全自動(dòng)生化分析儀（美國雅培公司C16000型）檢測血清中的BUN（脲酶法）、CREA（酶法）、CYS-C（乳膠增強(qiáng)免疫比濁法）、β2-MG（乳膠增強(qiáng)免疫比濁法），以配套試劑進(jìn)行測定。

1.4 觀察指標(biāo)

①對(duì)比CKD患者與健康體檢者及不同分期CKD患者之間5項(xiàng)指標(biāo)表達(dá)水平的差異。指標(biāo)包括：血清尿素氮（blood urea nitrogen, BUN），參考范圍：3.1~8.8 mmol/L；肌酐（creatinine, Crea），參考范圍：41~81 μmol/L；胱抑素C（cystatinc, Cys C），參考范圍：0.54~1.30 mg/L；β2-微球蛋白（beta-2-micro?globulin, β2-MG），參考范圍：1.3~3.0 mg/L；人附睪蛋白4（human epididymis protein 4, HE4），參考范圍：絕經(jīng)前0~70 pmol/L，絕經(jīng)后0~140 pml/L。②歸納總結(jié)HE4等5項(xiàng)指標(biāo)在診斷慢性腎臟疾病中的應(yīng)用價(jià)值。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

使用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以（）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較應(yīng)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；利用受試者工作特征曲線（ROC曲線）對(duì)診斷價(jià)值進(jìn)行評(píng)估。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同分期慢性腎臟疾病患者與健康體檢者5項(xiàng)指標(biāo)的表達(dá)水平比較

隨著分期的增加，觀察組各項(xiàng)指標(biāo)均呈升高趨勢。HE4在1期患者血清中的表達(dá)水平與對(duì)照組對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；BUN、Crea和β2-MG在2期患者、Cys C在3期患者中的表達(dá)與對(duì)照組對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 不同分期慢性腎臟疾病患者與健康體檢者5項(xiàng)指標(biāo)的比較()

表1 不同分期慢性腎臟疾病患者與健康體檢者5項(xiàng)指標(biāo)的比較()

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05；與1期比較，aP<0.05；與2期比較，bP<0.05；與3期比較，cP<0.05；與4期比較，dP<0.05

組別對(duì)照組（n=100）1期（n=19）2期（n=24）3期（n=15）4期（n=12）5期（n=30）F值P值β2-MG（mg/L）1.81±0.37 1.91±0.58（2.33±0.65）*（4.00±1.12）*ab（6.73±1.80）*abc（15.71±2.96）*abc 506.584<0.05 HE4（pmol/L）41.19±11.51（58.29±25.80）*（74.23±30.20）*（126.55±61.46）*ab（285.43±167.63）*ab（1 137.12±41.19）*abcd 6933.773<0.05 BUN（mmol/L）5.62±1.22 5.70±1.57（6.58±1.61）*（8.45±2.98）*ab（14.95±4.87）*ab（29.42±13.74）*abcd 76.041<0.05 Crea（μmol/L）65.26±13.59（54.91±8.31）*（71.79±9.44）*（119.15±23.38）*ab（183.79±28.78）*ab（665.92±368.16）*abcd 73.956<0.05 Cys C（mg/L）0.95±0.37 0.99±0.23 1.25±0.29（1.91±0.58）*ab（2.89±0.55）*a（5.55±1.85）*abcd 142.634<0.05

2.2 各項(xiàng)指標(biāo)診斷慢性腎臟疾病的價(jià)值分析

ROC曲線中血清HE4對(duì)應(yīng)的曲線下面積最大AUC=0.920（標(biāo)準(zhǔn)誤0.021；95%CI:0.879~0.962），cut-off值為53.65時(shí)，對(duì)應(yīng)的診斷靈敏度和特異度分別為87.0%和90.0%，見圖1、表2。

表2 各項(xiàng)指標(biāo)診斷慢性腎臟疾病的價(jià)值分析

圖1 CKD患者血清中5項(xiàng)指標(biāo)的ROC曲線

3 討論

慢性腎臟病變并非對(duì)某一種疾病的稱呼，而是慢性腎炎、紅斑狼瘡腎炎、腎病綜合征、糖尿病腎病、多囊腎等多種慢性腎臟損傷類病變的統(tǒng)稱，這些病癥的共同特點(diǎn)是遷延難愈[4]。通常在發(fā)病3個(gè)月后患者的血液、尿液等能檢測到各項(xiàng)指標(biāo)的明顯異常，腎小球有效濾過率低于60%；且如為腎小球損傷型腎病，有效濾過率還會(huì)大幅下降[5]。因腎臟代謝障礙而導(dǎo)致有害代謝產(chǎn)物積累于機(jī)體中，從而逐漸對(duì)多臟器、系統(tǒng)構(gòu)成影響，最終演變?yōu)槟I臟衰竭、尿毒癥。臨床在診斷該疾病時(shí)常采集患者血清，檢測其尿素氮、肌酐、胱抑素C及β2-微球蛋白等指標(biāo)[6-7]。該類指標(biāo)不僅可用于CKD的輔助診斷，還能對(duì)病情進(jìn)展程度進(jìn)行有效評(píng)估，為臨床診斷、預(yù)后監(jiān)測等提供有效參考。但現(xiàn)有研究顯示，常用指標(biāo)診斷CKD時(shí)靈敏度相對(duì)較低，且易受多種客觀因素的影響，如肌酐受患者年齡、性別、飲食習(xí)慣等影響，使得該類指標(biāo)的應(yīng)用范圍受到較大的限制[8-9]。

HE4作為繼糖類抗原125（CA125）之后被臨床高度認(rèn)可的卵巢腫瘤標(biāo)志物，其在漿液性卵巢癌、子宮內(nèi)膜樣卵巢癌中呈現(xiàn)高表達(dá)，對(duì)卵巢癌具有重要的診斷及監(jiān)測價(jià)值，其診斷靈敏性高達(dá)98%，特異性也接近88%[10-11]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，生理情況下生殖系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、腎臟等正常人體組織中也會(huì)合成HE4；腎功不全不伴發(fā)腫瘤的患者血液中HE4含量異常增高，卵巢腫瘤患者中合并腎臟功能障礙者的HE4水平相比于非合并者更高，均提示HE4的異常高表達(dá)與腎臟損傷病變有關(guān)[12-13]。HE4也被用于腎臟纖維化、心衰等疾病的診斷，因此不能將其作為判斷存在惡性疾病的絕對(duì)指征[14-15]。此外，研究發(fā)現(xiàn)隨著CKD分期的增加，患者血清中HE4含量明顯升高，各分期間對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[16]。在CKD患者發(fā)病的早期，其血清中HE4便呈現(xiàn)高表達(dá)，且和腎功能指標(biāo)（尿素氮、肌酐及胱抑素C等）存在正相關(guān)[17]。

桑國耀等[18]發(fā)表文章結(jié)果CKD組患者HE4測定值（554.9±21.28）pmol/L明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。不同分期患者血清HE4檢測中發(fā)現(xiàn)CKD1期既存在HE4高水平的表達(dá)（58.29±25.80）pmol/L，與健康體檢者（41.19±11.51）pmol/L對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示血清HE4在CKD早期診斷中存在一定價(jià)值。此外，隨著CKD分期的不斷增加HE4呈直線上升趨勢，且分期較晚的3期、4期和5期CKD患者與分期較早的1期、2期患者相比，HE4表達(dá)水平之間對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示HE4在病情監(jiān)測中具有較強(qiáng)的敏感性，可有效判斷腎功能損傷程度。其余4項(xiàng)指標(biāo)也隨分期呈上升趨勢，而Crea、BUN和β2-MG在2期患者，Cys C在3期患者中的表達(dá)才顯著升高。此外，通過ROC曲線的建立，對(duì)比發(fā)現(xiàn)HE4對(duì)應(yīng)的曲線下面積最大（AUC=0.920），在5項(xiàng)指標(biāo)中HE4對(duì)CKD的診斷效率最高，靈敏度和特異性分別達(dá)87.0%和90.0%。但本文的研究對(duì)象僅限于女性，未納入男性患者，后續(xù)研究中可在擴(kuò)大樣本量的同時(shí)入組一定數(shù)量的男性患者，避免性別因素的影響。

綜上所述，HE4將有助于慢性腎臟疾病的早期輔助診斷，同時(shí)可一定程度反映患者的疾病進(jìn)展。