朱加作,李春燕,趙吉光,程志原,解 華

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤,病死率居惡性腫瘤的首位,而非小細胞肺癌是臨床常見的病理類型,其中非鱗非小細胞肺癌(nsNSCLC)包括腺癌、大細胞癌及其他不常見的類型[1-2]。臨床研究顯示,大部分nsNSCLC患者在就診時已無根治性手術(shù)治療機會,且預(yù)后較差[3]。此外癌癥的治療策略需依據(jù)腫瘤臨床分期、病理類型及患者身體狀況等多種因素制訂,而在無法進行手術(shù)的情況下,患者僅能依賴藥物及放射治療。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展,更為精確的分子靶向治療逐漸成為臨床研究熱點,其中免疫治療主要通過阻斷程序性細胞死亡分子1及其配體相互作用的免疫檢查點來達到治療癌癥的效果,目前臨床使用的藥物包括Pembrolizumab、納武利尤單抗、阿替利珠單抗等[4]。貝伐珠單抗是血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)抑制劑,能有效阻斷惡性腫瘤組織血管生成,目前已在多種癌癥治療中獲得肯定的效果[5]。本研究基于血清細胞角蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)、糖類抗原125(CA125)水平變化探究貝伐珠單抗聯(lián)合免疫治療對nsNSCLC患者預(yù)后的預(yù)測價值,現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018年1月—2020年6月我院收治94例nsNSCLC的臨床資料。納入標準:均經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診,符合nsNSCLC的診斷標準[6];年齡>18歲,且<60歲者;無癌癥治療史;充分知情同意者。排除標準:無法耐受或?qū)ρ芯克幬镞^敏者;合并其他惡性腫瘤者;預(yù)計生存期<6個月者;存在腫瘤侵犯重要血管或腦轉(zhuǎn)移者;合并精神障礙者;心、腎、肝嚴重功能不全者;合并咯血或血液系統(tǒng)疾病者;妊娠或哺乳期女性。根據(jù)治療方案將納入患者分為對照組和觀察組,每組47例。2組一般臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

表1 2組非鱗非小細胞肺癌一般臨床資料比較

1.2 方法

2組均予以營養(yǎng)支持、止痛等常規(guī)對癥治療。在此基礎(chǔ)上對照組予以納武利尤單抗(Bristol-Myers Squibb Holdings Pharma, Ltd. Liability Company,批準文號:S20180014)3 mg/kg靜脈注射,治療時間60 min,治療頻率為2周1次,直至患者出現(xiàn)疾病進展或不可接受的不良反應(yīng)。觀察組在對照組基礎(chǔ)上予以貝伐珠單抗(Roche Diagnostics GmbH,批準文號:S20170035)15 mg/kg靜脈注射,首次注射時持續(xù)90 min,若患者耐受性良好則自第二次開始縮短至60 min,治療頻率為3周1次;納武利尤單抗使用劑量與對照組一致,但治療頻率調(diào)整為3周1次。在觀察組貝伐珠單抗治療3個周期結(jié)束后統(tǒng)計2組結(jié)果,治療期間對患者持續(xù)觀察,治療結(jié)束后均隨訪2年。

1.3 臨床療效

治療3個周期后,探究2組臨床療效差異,以影像學(xué)檢查結(jié)果為參考,使用WHO頒布的實體瘤療效評價標準1.1[7]對療效進行評估。完全緩解:所有目標病灶完全消失;部分緩解:全部可測量靶病灶直徑之和縮小超過30%;疾病進展:出現(xiàn)新病灶或全部可測量靶病灶直徑之和增大超過20%;疾病穩(wěn)定:處于部分緩解與疾病進展之間者。總有效以完全緩解與部分緩解之和計算。

1.4 血清學(xué)指標

比較2組治療前、治療3個周期后血清癌癥相關(guān)指標及生長因子指標差異,采集患者空腹靜脈血6 mL,離心后取血清,應(yīng)用化學(xué)發(fā)光定量法檢測血清CYFRA21-1水平,應(yīng)用微粒子發(fā)光法檢測血清CA125水平,應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清載脂蛋白A1(ApoA1)、VEGF、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)、巨噬細胞移動抑制因子(MIF)水平。

1.5 不良反應(yīng)及生存情況

記錄并統(tǒng)計2組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況及隨訪2年生存情況差異。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

觀察組治療3個周期后臨床總有效率高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組非鱗非小細胞肺癌臨床療效比較[例(%)]

2.2 血清癌癥指標比較

治療3個周期后,2組血清CYFRA21-1、CA125水平均較治療前降低,且觀察組低于對照組(P<0.05)。治療3個周期后,2組血清ApoA1較治療前升高,且觀察組高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組非鱗非小細胞肺癌治療前后血清癌癥指標比較

2.3 血清生長因子指標比較

治療3個周期后,2組血清VEGF、TGF-β1、MIF水平均較治療前降低,且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組非鱗非小細胞肺癌治療前后血清生長因子指標比較

2.4 不良反應(yīng)比較

治療期間,2組疲勞、腹痛腹瀉、惡心嘔吐、口腔潰瘍、食欲不振、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組非鱗非小細胞肺癌治療期間不良反應(yīng)比較[例(%)]

2.5 2年生存率比較

隨訪2年后,觀察組2年生存率為93.62%,對照組2年生存率為85.11%。2組2年生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見圖1。

觀察組予以貝伐珠單抗聯(lián)合納武利尤單抗治療,對照組予以納武利尤單抗治療。圖1 2組非鱗非小細胞肺癌隨訪2年生存情況

3 討論

nsNSCLC是臨床常見的肺癌類型,由于大多數(shù)患者確診時已屬于晚期,喪失根治性手術(shù)機會,臨床多采用化療方案治療。有部分研究認為,盡管化療能延長nsNSCLC患者中位生存時間,但對提高遠期生存率的效果仍存在爭議[8-9]。隨著免疫治療技術(shù)的發(fā)展,程序性細胞死亡分子1及其配體通路選擇性抑制劑在腫瘤治療中逐漸應(yīng)用,成為治療多種癌癥的新選擇,該藥物可通過激活殺傷性T淋巴細胞發(fā)揮抗腫瘤作用[10-11]。腫瘤可通過新生血管進行增殖,抗血管生成藥物主要通過阻斷新生血管發(fā)揮抗腫瘤作用,且能改善腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制,因此具有提升免疫治療效果的可能性[12],故本研究探討抗血管生成藥物聯(lián)合免疫治療對nsNSCLC患者的效果。

貝伐珠單抗屬于抗血管生成藥物,是一種VEGF單克隆抗體,能特異性結(jié)合VEGF異構(gòu)體中的VEGF-A,阻斷其與相關(guān)酪氨酸激酶受體之間的相互作用[13]。本研究結(jié)果顯示,觀察組治療3個周期后臨床療效更好,其原因可能在于腫瘤生長過程中異常的血管生成可引起微環(huán)境免疫抑制,抑制異常血管生成可使腫瘤微環(huán)境趨于正常,有助于抗腫瘤藥物在患者體內(nèi)起效,因此貝伐珠單抗對免疫治療有增效作用。RIZVI等[14]研究證實,抗血管生成藥物聯(lián)合免疫治療能提升癌癥治療效果,本研究結(jié)果與之相似。CYFRA21-1廣泛分布于層狀或鱗狀上皮中,其水平上升與腫瘤細胞溶解或壞死存在聯(lián)系[15];CA125在正常人血清中含量低下,但機體正常組織被腫瘤浸潤時會被釋放進入血液[16];ApoA1是由肝臟及小腸合成的功能蛋白,能在一定程度上調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境及機體免疫反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示,治療3個周期后,觀察組血清CYFRA21-1、CA125水平低于對照組,而ApoA1水平高于對照組。究其原因可能在于:1)聯(lián)合使用貝伐珠單抗能通過競爭性結(jié)合相關(guān)受體阻斷血管生成,進而阻斷腫瘤組織的營養(yǎng)供應(yīng),發(fā)揮抗腫瘤作用[17];2)nsNSCLC患者血管生成因子與抗血管生成因子失衡,內(nèi)皮細胞大量增殖、遷移在腫瘤組織周圍形成高通透性的管狀及囊狀血管,影響組織周圍血流,不利于抗腫瘤藥物發(fā)揮作用,而貝伐珠單抗通過抑制異常血管生成,為免疫治療藥物在腫瘤局部的聚集創(chuàng)造條件,進而改善患者血清癌癥指標。

VEGF能與相應(yīng)受體結(jié)合而介導(dǎo)血管生成,還可參與腫瘤的生長、浸潤、轉(zhuǎn)移過程;TGF-β1可通過調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶的表達影響腫瘤細胞增殖、轉(zhuǎn)移;MIF可通過影響細胞分裂、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、促血管生成等參與腫瘤生長進程。本研究結(jié)果顯示,治療3個周期后,觀察組血清VEGF、TGF-β1、MIF水平均低于對照組。其原因可能在于貝伐珠單抗可直接抑制血管生成,進而降低患者體內(nèi)血清生長因子水平。從不良反應(yīng)來看,貝伐珠單抗聯(lián)合免疫治療盡管會導(dǎo)致部分不良反應(yīng)發(fā)生增加,但2組之間差異并無統(tǒng)計學(xué)意義,提示聯(lián)合用藥的安全性尚在可接受的范圍內(nèi)。鄔仁華等[18]研究證實,免疫治療聯(lián)合貝伐珠單抗治療Ⅳ期肺腺癌不會導(dǎo)致不良反應(yīng)增加,本研究結(jié)果與之一致。本研究結(jié)果還顯示,2組2年生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義,可能與本研究隨訪時間較短有關(guān)。

綜上所述,貝伐珠單抗聯(lián)合免疫治療有利于提高nsNSCLC患者的臨床療效,還能降低血清CYFRA21-1、CA125及相關(guān)生長因子水平,且不良反應(yīng)不會顯著增加,安全性較好,但對患者生存期無顯著影響。本研究的不足之處為單中心研究,有待臨床進一步展開多中心、大樣本研究,深入探討貝伐珠單抗聯(lián)合免疫治療的有效性。