劉金壘,惠小珊,程諾,2,李興業(yè),2,張振鵬,王階

1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院,北京 100053; 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,北京 100029

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(簡(jiǎn)稱“冠心病”)是全球重大公共衛(wèi)生問(wèn)題,是一種主要的死亡危險(xiǎn)因素[1]。中醫(yī)藥在防治冠心病方面有悠久的歷史,相關(guān)研究表明,中醫(yī)藥在防治冠心病及相關(guān)危險(xiǎn)因素方面具有一定的特色和優(yōu)勢(shì)[2]。全國(guó)名中醫(yī)辨證論治冠心病的診療經(jīng)驗(yàn)和經(jīng)驗(yàn)深層的診療規(guī)律研究是中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)傳承和臨床療效提升的關(guān)鍵。王階教授從事中醫(yī)臨床與研究40余年,在冠心病的中醫(yī)診療方面做了大量的臨床和研究,積累了非常豐富的理論和診療經(jīng)驗(yàn),獲全國(guó)名中醫(yī)、岐黃學(xué)者、岐黃工程首席科學(xué)家稱號(hào)。

本研究對(duì)全國(guó)名中醫(yī)王階教授診療冠心病的臨床處方和診療經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行收集和整理,建立王階教授冠心病診療臨床醫(yī)案數(shù)據(jù)庫(kù),運(yùn)用中藥頻次分析、中藥共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)分析、處方用藥功效分析、聚類分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析等方法,對(duì)冠心病的診療醫(yī)案進(jìn)行定性和定量分析,充分挖掘其診斷和治療冠心病的辨證論治規(guī)律,為王階教授診斷和治療冠心病的寶貴經(jīng)驗(yàn)傳承提供參考和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源本研究所用處方數(shù)據(jù)來(lái)源于王階教授診治的冠心病醫(yī)案的中藥處方一共425條。

1.2 數(shù)據(jù)篩選

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)(1)醫(yī)案有明確的西醫(yī)診斷,診斷為冠心病;(2)醫(yī)案記錄完整;(3)使用中藥治療;(4)中藥處方字段記錄完整。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)(1)醫(yī)案記錄不完整;(2)中藥處方字段記錄不完整(如藥味缺失、有方無(wú)藥等)。

依據(jù)上述醫(yī)案數(shù)據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn),從王階教授冠心病醫(yī)案425條中,篩選出明確診斷為冠心病的有效和完整醫(yī)案398條,對(duì)醫(yī)案逐條核對(duì)并整理后納入并建立王階教授冠心病醫(yī)案數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.3 中藥處方的預(yù)處理與標(biāo)準(zhǔn)化中藥處方數(shù)據(jù)預(yù)處理與標(biāo)準(zhǔn)化的目的是將中藥處方中使用的中藥名稱標(biāo)準(zhǔn)化,以便更好地挖掘和分析處方中的潛在規(guī)律。相同的一味中藥,可能存在別名和炮制名稱不同從而有不同的描述,如“法半夏”與“半夏”,以及“三七”和“三七粉”等。

本研究參考《中華人民共和國(guó)藥典》[3]《中藥學(xué)》[4]等構(gòu)建中藥標(biāo)準(zhǔn)化字典庫(kù),將醫(yī)案的中藥處方中不同中藥名稱統(tǒng)一為標(biāo)準(zhǔn)名稱。將“生山楂”“山楂”合并為“山楂”,將“旋復(fù)花”和“旋覆花”合并為“旋覆花”,將“三七”和“三七粉”合并為“三七”等。

本研究采用Excel2021軟件進(jìn)行中藥處方數(shù)據(jù)的錄入和存儲(chǔ)。錄入方法為雙人雙機(jī)分別單獨(dú)錄入,數(shù)據(jù)錄入完成后由第3人進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入核驗(yàn),以確保中藥處方數(shù)據(jù)錄入和數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化過(guò)程的準(zhǔn)確性。

1.4 中藥用藥頻次和共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)分析使用R軟件(Version 4.2.0)統(tǒng)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)化后的中藥處方數(shù)據(jù)集,統(tǒng)計(jì)中藥處方中的用藥頻次和頻率,并使用Cytoscape軟件(Version 3.9.0)繪制處方中使用的中藥共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)。

1.5 處方用藥的功效分析參考《中華人民共和國(guó)藥典》[3]和《中藥學(xué)》[4],對(duì)上述獲取的高頻中藥進(jìn)行中藥功效分析。

1.6 處方用藥的聚類分析采用聚類方法研究中藥處方數(shù)據(jù)集中的藥味組合規(guī)律?；跇?biāo)準(zhǔn)化的中藥處方數(shù)據(jù)構(gòu)建藥材圖網(wǎng)絡(luò),然后通過(guò)網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)表示學(xué)習(xí)方法得到每一味藥材的嵌入表示向量,基于嵌入表示向量,采用聚類方法獲得處方中藥之間的聚合關(guān)系。主要的聚類參數(shù)包括:采用Ward方法度量不同簇之間的距離,簇間相似性采用Euclidean距離來(lái)衡量。

1.7 處方用藥的配伍規(guī)則分析使用R軟件(Version 4.2.0)進(jìn)行中藥配伍規(guī)則分析,采用Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則算法,最小支持度(support)設(shè)置為0.6,最小置信度(confidence)設(shè)置為0.7,對(duì)中藥的配伍規(guī)則進(jìn)行挖掘分析。

2 結(jié)果

2.1 中藥用藥頻次和共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)分析經(jīng)統(tǒng)計(jì),醫(yī)案數(shù)據(jù)集中共包含中藥248味,按照設(shè)定的中藥處方數(shù)據(jù)預(yù)處理和標(biāo)準(zhǔn)化方法進(jìn)行處理后,共得到196味中藥。用藥頻次共計(jì)8 056次,平均每首中藥處方使用中藥20.2味。其中用藥頻次在100次以上的有30味,如圖1所示。王階教授診療冠心病處方中高頻中藥有黃芪、肉蓯蓉、甘草、巴戟天、半夏、川芎、黨參、丹參、瓜蔞、薤白、赤芍、桂枝、紅花、黃連、茯苓、柴胡、神曲等。

圖1 王階教授治療冠心病處方高頻中藥(前30味)

本研究統(tǒng)計(jì)了處方中藥的共現(xiàn)關(guān)系,并使用Cytoscape(Version 3.9.0)軟件繪制了中藥共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖,將中藥的共現(xiàn)關(guān)系使用網(wǎng)絡(luò)的Degree值和網(wǎng)絡(luò)中邊的寬度來(lái)表示,節(jié)點(diǎn)的Degree值越大,則代表中藥的出現(xiàn)頻次越高,同時(shí)節(jié)點(diǎn)之間的邊越稠密,表示節(jié)點(diǎn)共同出現(xiàn)的頻次也就越高。網(wǎng)絡(luò)中聯(lián)結(jié)節(jié)點(diǎn)邊的寬度越大,表示邊聯(lián)結(jié)的節(jié)點(diǎn)共同出現(xiàn)在處方中的頻次就越大。如圖2所示,節(jié)點(diǎn)的大小代表節(jié)點(diǎn)的Degree值,邊的寬度代表邊聯(lián)結(jié)的中藥節(jié)點(diǎn)的共現(xiàn)頻次。共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)中的重要節(jié)點(diǎn)有肉蓯蓉、黃芪、甘草、巴戟天、黨參、丹參、川芎、半夏、瓜蔞、薤白、桂枝、柴胡、黃連、赤芍、茯苓等。

圖2 王階教授治療冠心病處方中藥共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)

2.2 處方用藥的功效分析本研究對(duì)王階教授治療冠心病的處方用藥進(jìn)行中藥功效分析。上述30味高頻中藥的功效按中藥頻次從高到低排序,分別為補(bǔ)虛藥(如黃芪、肉蓯蓉、甘草、巴戟天等)、活血化瘀藥(如川芎、丹參、紅花、降香等)、化痰止咳平喘藥(如半夏、瓜蔞)、清熱藥(如赤芍、黃連)、解表藥(如桂枝、柴胡)、消食藥(如神曲、山楂)、祛風(fēng)濕藥(如桑寄生、獨(dú)活)、理氣藥(如薤白)等。見(jiàn)表1。其中補(bǔ)虛藥的使用頻次最高為2 148次(25.26%),即平均每應(yīng)用4味中藥就有1味是補(bǔ)虛藥,其次為活血化瘀藥為1 046次(12.30%),即平均每應(yīng)用8味中藥就有1味是活血化瘀藥。然后分別是化痰止咳平喘藥、清熱藥、解表藥、消食藥、祛風(fēng)濕藥和理氣藥。

表1 王階教授治療冠心病處方的中藥功效分析

2.3 處方用藥的聚類分析通過(guò)構(gòu)建圖網(wǎng)絡(luò)和嵌入表示矩陣統(tǒng)計(jì)醫(yī)案集中的中藥出現(xiàn)頻次,并去除頻次低于20次的低頻中藥后,得到納入聚類分析的中藥共計(jì)79味,圖3為使用聚類算法得到的聚類區(qū)塊圖。

圖3 王階教授治療冠心病處方的中藥聚類區(qū)塊圖

從處方用藥的聚類區(qū)塊圖,可以得到每一個(gè)聚類的具體藥材名稱,如表2所示。

表2 王階教授治療冠心病處方的中藥聚類

2.4 處方用藥的配伍規(guī)則分析通過(guò)使用R軟件的關(guān)聯(lián)規(guī)則算法,對(duì)王階教授診療冠心病處方中的用藥配伍規(guī)律進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。見(jiàn)圖4。

圖4 王階教授治療冠心病處方的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

從圖4中可以看出,王階教授治療冠心病常用中藥配伍有:薤白-半夏-瓜蔞(含瓜蔞-薤白,瓜蔞-半夏,薤白-半夏等),巴戟天-甘草-黃芪-肉蓯蓉(含黃芪-肉蓯蓉,巴戟天-肉蓯蓉,巴戟天-黃芪,甘草-肉蓯蓉等),黨參-肉蓯蓉,黨參-黃芪,川芎-肉蓯蓉-黃芪,丹參-肉蓯蓉,丹參-黃芪等。

3 討論

冠心病是一種重要的死亡因素,在有些國(guó)家占據(jù)單一死亡原因的第一位[1]。我國(guó)冠心病的發(fā)病率也處于上升趨勢(shì),《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2021概要》[5]顯示,2019年中國(guó)城市居民和農(nóng)村居民冠心病病死率分別達(dá)121.59/10萬(wàn)和130.14/10萬(wàn),并繼續(xù)增長(zhǎng)。冠心病在中醫(yī)學(xué)中歸于“胸痹”“真心痛”等范疇,中醫(yī)學(xué)在防治冠心病領(lǐng)域已有數(shù)千年的臨床實(shí)踐,也具有一定的診療特色和優(yōu)勢(shì)[2]。本研究在收集和整理全國(guó)名中醫(yī)王階教授冠心病診療數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上進(jìn)行了處方用藥的頻次分析和共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)分析以及處方用藥的功效分析。依據(jù)處方建立圖網(wǎng)絡(luò),使用節(jié)點(diǎn)嵌入表示學(xué)習(xí)方法,建立嵌入表示矩陣,在嵌入表示矩陣的基礎(chǔ)上進(jìn)行了處方用藥的聚類分析以及常用中藥的配伍規(guī)則分析等。

王階教授治療冠心病處方用藥頻次分析和共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)分析顯示,黃芪、肉蓯蓉、甘草、巴戟天、半夏、川芎、黨參、丹參、瓜蔞、薤白、赤芍、桂枝、紅花、黃連、茯苓、柴胡、神曲等同時(shí)為高頻中藥和共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)的重要節(jié)點(diǎn)。處方用藥的功效分析顯示,補(bǔ)虛藥應(yīng)用頻次最高,其次為活血化瘀藥。處方用藥的聚類分析顯示,高頻中藥的聚類有聚類1“茯苓、白術(shù)、柴胡、當(dāng)歸、陳皮、升麻”,聚類2“桂枝、生姜、大棗、白芍、懷牛膝、酸棗仁、龍骨、牡蠣”,聚類3“半夏、薤白、瓜蔞”,聚類4“黨參、巴戟天、甘草、黃芪、肉蓯蓉”,聚類5“獨(dú)活、桑寄生”,聚類6“黃連、蒲黃、延胡索”,聚類7“神曲、山楂”,聚類8“紅花、降香、丹參、赤芍、川芎”等。處方用藥的配伍規(guī)則分析顯示,常用中藥配伍有:薤白-半夏-瓜蔞,巴戟天-甘草-黃芪-肉蓯蓉,黨參-肉蓯蓉,黨參-黃芪,川芎-肉蓯蓉-黃芪,丹參-肉蓯蓉,丹參-黃芪等。

高頻中藥和共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)重要節(jié)點(diǎn)中,黃芪、黨參、柴胡、甘草為補(bǔ)中益氣湯的主要成分,肉蓯蓉、巴戟天等為補(bǔ)腎中藥,半夏、瓜蔞、薤白、桂枝分別為瓜蔞薤白半夏湯和枳實(shí)薤白桂枝湯的主要成分,川芎、赤芍、紅花、丹參為冠心2號(hào)方的主要成分。聚類1包含的中藥為補(bǔ)中益氣湯的主要成分,聚類2的中藥是桂枝加龍骨牡蠣湯的主要成分加上養(yǎng)血安神的酸棗仁等,聚類3的中藥是瓜蔞薤白半夏湯的成分,聚類4是黨參-黃芪藥對(duì)和肉蓯蓉-巴戟天藥對(duì)的組合,聚類5是獨(dú)活-桑寄生藥對(duì),聚類6主要為蒲黃-延胡索活血化瘀藥對(duì),聚類7是神曲-山楂藥對(duì),聚類8是冠心2號(hào)方。常用中藥配伍有瓜蔞薤白半夏湯、巴戟天-肉蓯蓉藥對(duì)和黨參-黃芪藥對(duì)等,還有活血化瘀藥川芎、丹參與補(bǔ)虛藥肉蓯蓉、黃芪的配伍。

補(bǔ)中益氣湯出自金元四大家之一李東垣所著的《脾胃論》。隨著人們生活水平的提高,工作和生活壓力的增大,往往造成飲食失節(jié)和情志失調(diào)。中焦脾胃被飲食、情志等因素所傷,脾胃生化氣血的功能受阻,損傷后天之本,往往導(dǎo)致痰瘀阻滯以及冠心病的發(fā)生和發(fā)展,這也與用藥功效分析中,補(bǔ)虛藥和活血化瘀藥占比最大的特點(diǎn)相互印證。補(bǔ)中益氣湯能夠調(diào)補(bǔ)中焦脾胃之氣,促進(jìn)脾胃生化氣血,氣血生化功能恢復(fù),則血脈痰瘀阻滯可隨之化解?，F(xiàn)代研究表明,補(bǔ)中益氣湯具有抗氧化和抑制細(xì)胞凋亡的作用,對(duì)于心肌損傷具有調(diào)節(jié)作用[6]。

肉蓯蓉-巴戟天是王階教授針對(duì)腎氣虛患者的常用藥對(duì),主要解決腎虛的問(wèn)題?，F(xiàn)代研究表明,肉蓯蓉具有抗氧化,消除自由基和抗疲勞等功效,此外肉蓯蓉還具有提高心肌線粒體抗氧化的作用[7],巴戟天的有效成分巴戟天醇也具有增強(qiáng)心肌細(xì)胞抗氧化的作用[8]。

瓜蔞薤白半夏湯和枳實(shí)薤白桂枝湯均為中醫(yī)經(jīng)典《金匱要略》中治療胸痹(冠心病)的經(jīng)典名方,千余年來(lái)在冠心病的治療領(lǐng)域發(fā)揮著重要的作用?，F(xiàn)代研究表明,瓜蔞和薤白具有增加冠狀動(dòng)脈流量,提高缺氧耐受和抑制血小板聚集的作用[9],半夏具有抑制血栓形成[10]和抗心律失常作用,瓜蔞薤白半夏湯具有降低心肌損傷大鼠的心肌病理變化,抑制線粒體功能障礙的作用[11]。枳實(shí)薤白桂枝湯由枳實(shí)、薤白、桂枝、瓜蔞等中藥組成,現(xiàn)代研究表明,枳實(shí)薤白桂枝湯具有干預(yù)氧化應(yīng)激損傷,對(duì)冠狀動(dòng)脈痙攣引起的心肌缺血具有保護(hù)作用[12],對(duì)心肌缺氧具有一定的治療作用[13]。

冠心2號(hào)方[14]由川芎、赤芍、紅花、降香和丹參組成,為王階教授臨床治療冠心病行之有效的經(jīng)驗(yàn)方,已被納入冠心病穩(wěn)定型心絞痛中醫(yī)診療指南,是指南中針對(duì)冠心病心血瘀阻型的推薦方劑[15]?，F(xiàn)代研究表明,川芎具有保護(hù)血管內(nèi)皮[16]和增強(qiáng)心肌收縮力[17]的作用,赤芍具有增加冠狀動(dòng)脈血流量[18]和抑制血小板聚集[19]的作用,紅花具有保護(hù)血管內(nèi)皮、促進(jìn)血管新生和抑制斑塊形成[20]的作用,丹參具有抑制血小板聚集[19]、穩(wěn)定斑塊[21]以及改善血管內(nèi)皮損傷[22]等作用。由此可以認(rèn)為,冠心2號(hào)方針對(duì)冠心病的各個(gè)病理階段都有治療效果,具有重要的臨床價(jià)值。

桂枝加龍骨牡蠣湯是中醫(yī)經(jīng)典《金匱要略》中針對(duì)虛勞的名方。此方雖然為桂枝類方,但組成上以龍骨、牡蠣為君藥潛陽(yáng)安神,配桂枝溫通心陽(yáng),暢行血脈,白芍、甘草酸甘化陰,以除虛勞之失眠、心悸等。臨床研究表明,桂枝加龍骨牡蠣湯對(duì)于失眠心悸有良好的效果[23-24]。本方針對(duì)冠心病患者因心血虧虛的虛勞表現(xiàn)如失眠心悸等問(wèn)題具有調(diào)節(jié)作用。

神曲-山楂藥對(duì)是王階教授經(jīng)常用于治療冠心病伴有飲酒偏好和血脂異常有血管斑塊患者的加減藥味,神曲消食?；剖酬惛?山楂化食善消肉食油膩,此外山楂還具有活血化瘀的功效,配伍使用能夠化瘀消斑對(duì)于冠心病伴有相應(yīng)特點(diǎn)的患者療效顯著。

獨(dú)活-桑寄生藥對(duì)都屬于祛風(fēng)濕藥,王階教授在多年臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn),冠心病患者使用一定的祛風(fēng)濕藥,往往具有特殊的臨床療效,祛風(fēng)濕藥對(duì)于冠心病的相關(guān)調(diào)控機(jī)制尚在研究進(jìn)程中。

本研究在收集和整理王階教授診療冠心病處方和經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上,運(yùn)用多種數(shù)據(jù)挖掘與分析方法,充分挖掘其診斷和治療冠心病的辨證論治規(guī)律。王階教授對(duì)于補(bǔ)虛藥和活血化瘀藥的高頻使用,有效的經(jīng)驗(yàn)方和藥對(duì)的使用,是中醫(yī)診治冠心病的寶貴經(jīng)驗(yàn)。