楊先碧

細胞膜上的受體

人們初次見面，有時會以握手來表達對彼此的友好。握住對方的手，我們會感受到對方的體溫，同時也能體驗到肌膚的觸感。我們?yōu)槭裁茨芨惺艿綔囟群陀|碰？美國科學(xué)家戴維·朱利葉斯和阿德姆·帕塔普蒂安的研究成果為人們解答了這個問題，他們因發(fā)現(xiàn)了與溫度和觸覺相關(guān)的受體而獲得2021年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。感知溫度與觸碰是人類維持生命、減少傷害的重要功能，其受體和相關(guān)運行機制的重要意義不言而喻。

探索感覺的生理機制

感覺是人類賴以生存的基本生理機能。兩千多年前，古希臘哲學(xué)家亞里士多德總結(jié)人類有五種感覺：視覺、聽覺、嗅覺、味覺和觸覺?，F(xiàn)代科學(xué)家表示，人類感覺不止上述五種，還有痛覺、溫覺、冷覺、運動覺、平衡覺等。從生理機制上來講，感覺是感受器接受刺激所產(chǎn)生的表示身體內(nèi)外經(jīng)驗的神經(jīng)沖動過程。感受器就是感覺神經(jīng)元周圍突起的末梢，它能接受刺激，并把刺激轉(zhuǎn)化為神經(jīng)沖動，由感覺纖維傳入神經(jīng)中樞引起感覺。每種感受器只能感受某種特定的刺激，所以感受器的構(gòu)造是多種多樣的。

在感受器中，起重要作用的是受體。這些受體是糖蛋白或脂蛋白構(gòu)成的生物大分子，其尺寸只有幾十納米，通過電子顯微鏡放大數(shù)億倍后才能看到它們的真容。受體分布于各種細胞中，有的在細胞膜上，有的在細胞內(nèi)部。受體能夠同激素、神經(jīng)遞質(zhì)、藥物或者細胞內(nèi)信號分子結(jié)合，并能引起細胞功能變化。如果外來物質(zhì)或體內(nèi)的代謝廢物對受體的刺激過大，身體就會有所反應(yīng)，這會讓我們感到不舒服，甚至給我們的身體健康帶來危害。此時，我們可以選擇該受體的阻滯劑降低受體與相應(yīng)物質(zhì)的結(jié)合，從而改善健康水平。比如β受體的活性增加，可能會引起心率加快、血壓升高等，可以選擇β受體阻滯劑進行治療。

亞里士多德總結(jié)的人類的五種感知元素：視覺、觸覺、聽覺、味覺和嗅覺

受體是生物大分子

受體還可以誘導(dǎo)細胞生長、分裂和死亡，可以調(diào)控膜通道“開關(guān)”或調(diào)節(jié)細胞結(jié)合，在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、免疫治療和免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。因此，受體是生物學(xué)家、化學(xué)家和醫(yī)藥學(xué)家的重要研究對象。在朱利葉斯和帕塔普蒂安的研究開展之前，人們已經(jīng)找到了與視覺、嗅覺等感覺相關(guān)的受體，但對溫覺、冷覺和觸覺的受體還一無所知。

揭示冷熱感覺的本質(zhì)

科學(xué)家對溫覺受體的發(fā)現(xiàn)具有一定的偶然性。我們知道，我國四川、江西、湖南等地的居民尤喜食辣，這股飲食風潮逐漸向世界各地蔓延，但是許多人受不了吃完辣椒后那種灼熱的火辣感覺。早先，一些科學(xué)研究表明，在辣椒素和高溫的刺激下，一部分感覺神經(jīng)細胞會變得活躍。然而，科學(xué)家沒有找到這種現(xiàn)象的生物化學(xué)機制。于是，朱利葉斯著手研究人們吃辣椒后引發(fā)的身體反應(yīng)，試圖揭示火辣感覺的本質(zhì)。

從大學(xué)開始，朱利葉斯就對生物化學(xué)產(chǎn)生了濃厚的興趣，他對神經(jīng)系統(tǒng)的生物化學(xué)機制更是著迷。1989年，他來到加州大學(xué)舊金山分校，在這里，他有了自己的實驗室，并帶領(lǐng)團隊展開神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的研究。但是，他感覺自己當時手頭的課題并不太吸引人。有一天，當他和妻子兼同事霍莉·英格拉姆教授一起逛超市時，霍莉發(fā)現(xiàn)他盯著香料貨架陷入了沉思，于是鼓勵他試試研究人們感受香料的神經(jīng)機制。由此，他確定了自己此后幾十年的研究方向：大腦如何感知天然刺激性物質(zhì)，比如辣椒。

朱利葉斯和同事一起創(chuàng)建了一個包含數(shù)百萬個基因的數(shù)據(jù)庫，這些基因可以對疼痛、溫度和觸覺做出反應(yīng)。最終，他確定了能夠使細胞對辣椒素敏感的基因，由這個基因編碼的蛋白質(zhì)，就是人體感受辣椒素的受體，后來被命名為TRPV1。這種受體位于細胞膜上，是一種離子通道型受體，主要存在于可興奮的細胞中。在生理學(xué)中，興奮性是指具有對刺激產(chǎn)生興奮的能力或特性，可興奮細胞包括神經(jīng)細胞、肌肉細胞和腺體細胞。TRPV1受體可運輸特定的離子（如鈉離子、鈣離子），從而產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)可接收的電信號。正是TRPV1這個受體，讓人們接觸辣椒素后會產(chǎn)生辣辣的感覺。

進一步的研究表明，TRPV1受體除了對辣椒素有所反應(yīng)外，還可以對其他溫熱感覺做出反應(yīng)。因此，TRPV1受體也被科學(xué)家稱為溫覺受體。這項研究證實了科學(xué)家之前的發(fā)現(xiàn)是對的——熱感和辣感的確都是相同的受體在起作用。人們把“火”和“辣”聯(lián)系在一起，也是對相關(guān)生理作用的正確表達。因此，人們發(fā)現(xiàn)冷感可以消除辣感，如果我們在吃完辣椒后感到難受，再喝點水或吃點冰淇淋，感覺就好多了。這并非是因為水或冰淇淋可以消除或稀釋辣椒素，而是因為冷的食物可以抑制人體內(nèi)TRPV1受體的興奮度，從而減弱辣椒素帶來的火辣刺激。

溫覺受體的發(fā)現(xiàn)源于對辣椒素的研究

冰淇淋和薄荷給我們冰涼的感覺

冷覺受體的發(fā)現(xiàn)源于對薄荷醇刺激的研究

既然有感受溫熱的受體，那么是不是也有感受涼爽的受體呢？辣椒可以給我們火辣的感覺，而薄荷則可以給我們冰涼的感覺。因此，在辣椒素受體研究的基礎(chǔ)上，朱利葉斯利用從薄荷中提取的薄荷醇作為刺激源，從基因庫中找出相應(yīng)的基因，識別出能對薄荷醇做出反應(yīng)的TRPM8受體。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，TRPM8受體在低溫的刺激下會產(chǎn)生強烈的電信號。因此，朱利葉斯確認它就是感知涼爽的受體，并將其稱為冷覺受體。

尋找敏感的觸覺受體

相對于冷熱變化來說，人類對觸碰更為敏感。然而，當人體感知溫度的機制被不斷揭開時，科學(xué)界仍不清楚人體將機械刺激轉(zhuǎn)化為觸覺的受體是什么，帕塔普蒂安慢慢揭開了這個謎團。

帕塔普蒂安曾經(jīng)在加州大學(xué)舊金山分校從事博士后研究，在那里他結(jié)識了朱利葉斯。他們的研究對象都是受體，因此兩人最初是稍稍有點緊張的競爭關(guān)系。后來，兩人發(fā)現(xiàn)彼此志趣相投，他們便成了好朋友。朱利葉斯專攻溫覺受體，而帕塔普蒂安則專攻觸覺受體。兩人經(jīng)常在一起交流研究心得，從競爭關(guān)系轉(zhuǎn)變?yōu)榛ブP(guān)系。

帕塔普蒂安在實驗室中培養(yǎng)了一種膠質(zhì)瘤細胞，這種細胞在感受到觸碰帶來的壓力后會產(chǎn)生電信號。接下來，他按照朱利葉斯的研究方法，去篩選控制觸覺的基因。他篩查出72個候選基因，然后將這些基因逐一滅活。每滅活一個基因，就檢測一下細胞是否還會在觸碰后產(chǎn)生電信號。如果某次滅活后檢測不到電信號，那么那次被滅活的基因就是對壓力敏感的基因。

最終帕塔普蒂安找到了那個基因，并在膠質(zhì)瘤細胞的細胞膜上發(fā)現(xiàn)了這個基因編碼的受體。他將所發(fā)現(xiàn)的觸覺受體命名為PIEZO，這個詞在希臘語中的意思是“壓力”。他還發(fā)現(xiàn)這類受體有兩種，并用數(shù)字1和2來進行區(qū)分，即PIEZO1和PIEZO2。當然，這兩種受體不只存在于膠質(zhì)瘤細胞中，它們還存在于其他多種細胞中。和溫覺受體一樣，觸覺受體也是離子通道型受體，在細胞膜受到壓力后被激活。

觸覺受體PIEZO1 結(jié)構(gòu)圖

PIEZO2 可以控制皮膚對傷害的反應(yīng)

帕塔博蒂安表示，他的研究生涯中也曾經(jīng)歷過很長一段時間進展緩慢的階段，他甚至曾經(jīng)想過轉(zhuǎn)行，但最終還是堅持了下來。在研究有所收獲時，他才發(fā)現(xiàn)那是一段非常迷人的旅程。目前，他對觸覺受體的研究已經(jīng)從生理學(xué)領(lǐng)域跨越到了醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，希望能用自己的研究成果減緩或消除患者的“壓力”。

為相關(guān)疾病治療提供線索

每年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的相關(guān)成果，往往能讓我們更好地了解人體的一些奧秘，為保障人體健康提供幫助。2021年的獲獎成果也是如此。諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎評獎委員會表示，兩位科學(xué)家揭示了人類感知溫度、壓力和疼痛的分子機制，發(fā)現(xiàn)了那些隱藏在疼痛過敏現(xiàn)象背后的機理，為與觸覺相關(guān)的生理疾病研究提供了重要依據(jù)。

溫覺受體、觸覺受體和人體生理機能的關(guān)系

朱利葉斯的研究發(fā)現(xiàn)，溫覺受體還與痛覺相關(guān)，尤其是與炎癥相關(guān)的疼痛。在我們患有疾病的時候，醫(yī)生會叮囑要忌辛辣食物，不管是感冒發(fā)燒、鼻炎哮喘還是腸胃不適、發(fā)炎生痘都要忌辛辣。這就是因為溫覺受體在受到辣椒素刺激后，會讓人體釋放炎癥遞質(zhì)，導(dǎo)致組織發(fā)炎、紅腫、哮喘、流鼻涕等。因此，如果能找到抑制溫覺受體發(fā)揮作用的藥物，就能降低人體對疼痛的感知，達到緩解疼痛的效果，有效治療折磨不少患者的慢性疼痛，也能為抑制癌癥等疾病引發(fā)的疼痛提供新方法。

利用朱利葉斯的研究方法，其他科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了更多的TRP類受體，比如會被芥末激活的TRPA1受體、會被百里香激活的TRPA3受體。相關(guān)研究還發(fā)現(xiàn)，在一些癌癥患者體內(nèi)，多種TRP受體出現(xiàn)了一定程度的變化。這個研究成果表明，對TRP受體的監(jiān)測可以用于診斷癌癥，對TRP受體的調(diào)控可以治療癌癥。

帕塔普蒂安的研究表明，觸覺受體不但讓我們有效地感知周圍的碰觸，而且還能在感知自身位置和運動感知方面起到關(guān)鍵作用。與觸覺受體相關(guān)的基因突變會導(dǎo)致多種遺傳病，這些疾病表現(xiàn)為觸覺和本體感覺的改變，這會導(dǎo)致患者辨距困難、步態(tài)異常、肌肉無力和萎縮、脊柱側(cè)彎等。他還發(fā)現(xiàn)，觸覺受體參與了對肺泡、血管、膀胱、大腸等人體內(nèi)部器官或組織的壓力調(diào)控，間接影響了呼吸、血壓、排泄等一系列生理過程。因此，觸覺受體成為許多治療性藥物的潛在靶點。醫(yī)藥專家正在研發(fā)調(diào)節(jié)觸覺受體的藥物，以緩解高血壓、哮喘、大小便失禁等疾病給人類帶來的痛苦。

我國有句古詩：“沾衣欲濕杏花雨，吹面不寒楊柳風?！边@是我國古代詩人對溫覺的宏觀認知。到了科學(xué)高度發(fā)展的今天，人們對感覺的認知已經(jīng)到了微觀的分子層面，這種巨大的進步正是人類健康的強力保障。

獲獎?wù)吆喗?/h3>

戴維·朱利葉斯（David Julius），1955年出生于美國，1984年從美國加州大學(xué)伯克利分校獲得博士學(xué)位，目前是加州大學(xué)舊金山分校教授。

阿德姆·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian），1967年出生于黎巴嫩，1996年從美國加州理工學(xué)院獲得博士學(xué)位，同年到加州大學(xué)舊金山分校從事博士后研究，目前為美國斯克里普斯研究中心教授，兼任霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員。

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