董自立，王江洪，王 勇

民權(quán)縣人民醫(yī)院神經(jīng)外科，河南 商丘 476800

重型顱腦損傷是由嚴(yán)重的物理撞擊直接或間接引起，主要臨床表現(xiàn)包括血壓改變、頭痛、惡心、意識(shí)障礙等［1］。重型顱腦損傷具有較高的致死率及致殘率，一般認(rèn)為手術(shù)治療是最佳方式［2］。但由于手術(shù)治療創(chuàng)傷性較大，易產(chǎn)生術(shù)后應(yīng)激、繼發(fā)性腦損傷及其他后遺癥，難以完全治愈。亞低溫治療是用物理方法將體溫調(diào)節(jié)至正常體溫以下，從而達(dá)到治療的目的。高壓氧可經(jīng)由使患者吸入含有負(fù)離子的純氧，改善機(jī)體機(jī)能，達(dá)到疾病治療目的。兩者均是神經(jīng)內(nèi)科治療的常用方法，既可單獨(dú)使用，也可聯(lián)合使用。半胱氨酸蛋白酶3（Caspase-3）是一種常見蛋白酶，在細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用，且參與腦損傷的病理過程。髓鞘堿性蛋白（MBP）是中樞神經(jīng)特有的蛋白質(zhì)，與腦損傷程度呈正相關(guān)［3］。本實(shí)驗(yàn)通過研究重型顱腦損傷術(shù)后亞低溫聯(lián)合高壓氧療法對于應(yīng)激反應(yīng)的作用及對Caspase-3、MBP水平的影響，明確其療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2018 年6 月—2019 年6 月民權(quán)縣人民醫(yī)院收治的94例成年重型顱腦損傷術(shù)后患者作為研究對象。按隨機(jī)數(shù)表法分為A、B 兩組，每組各47 例。A 組患者中，男28例，女19 例；年齡27～62 歲，平均年齡（44.67±12.36）歲；格拉斯哥昏迷指數(shù)（GCS）評(píng)分4～8 分，平均得分（5.83±1.79）分：交通事故傷16例，打擊傷24例，高空墜落傷7 例。B 組患者中，男29 例，女18 例；年齡29～65歲，平均年齡（46.24±11.48）歲；GCS評(píng)分3～8分，平均得分（5.51±1.65）分；交通事故傷17 例，打擊傷24 例，高空墜落傷6 例。兩組患者性別、年齡、GCS 評(píng)分、致傷原因比較具有可比性（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）有明確頭部外傷史。（2）術(shù)前GCS 評(píng)分≤8分。（3）開顱減壓手術(shù)指征明確。（4）患者及其家屬均知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有重要器官功能衰竭。（2）低血壓（收縮壓≤90 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）患者。（3）開放性顱腦損傷及腦血管疾病。

1.3 方法

兩組患者均行去骨瓣減壓術(shù)。A 組術(shù)后采用亞低溫治療，水循環(huán)降溫毯全身降溫及頭顱局部冰帽降溫，且持續(xù)靜脈滴注冬眠合劑（由50 mg 氯丙嗪、50 mg 異丙嗪和100 mg 杜冷丁組成），使直腸溫度降至35 ℃，持續(xù)時(shí)間3～7 d，待顱內(nèi)壓降至180 mmH2O、生命體征穩(wěn)定后停止治療，自然復(fù)溫后停止呼吸機(jī)。同時(shí)給予營養(yǎng)支持、補(bǔ)液、維持水電解質(zhì)平衡等對癥支持治療。B 組術(shù)后采用亞低溫聯(lián)合高壓氧治療，亞低溫治療方法同A 組，高壓氧治療采用面罩吸入，壓力為0.2～0.25 MPa，氧濃度＜23%。方案：起始?jí)毫?.2 MPa 升壓至0.25 MPa，吸氧30 min→穩(wěn)壓0.25 MPa，吸純氧40 min→休息10 min，改吸空氣→純氧40 min→減壓至0.2 MPa，吸氧30 min，治療時(shí)間共計(jì)150 min，每天治療1次，治療1個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）兩組患者ICP 及日常生活能力。分別于治療前及結(jié)束后同一時(shí)間，采用顱內(nèi)壓監(jiān)護(hù)儀（法國索飛薩SO?PHYSA Pressio）記錄顱內(nèi)壓值（ICP）。顱內(nèi)壓增高評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：正常，ICP＜15 mmHg；輕度增高，ICP 15～20 mmHg；中度增高，ICP 20～40 mmHg；重度增高，ICP＞40 mmHg。以Barthel 指數(shù)［4］評(píng)價(jià)日常生活能力。滿分100 分，Barthel 指數(shù)＞60 分，提示生活基本可以自理；40～60 分屬于輕度殘疾，生活需要幫助才能自理；20～40分，屬于重度殘疾，生活需要依賴；＜20 分屬于完全殘疾，生活需要完全依賴。（2）兩組患者療效。以具體Bar?thel指數(shù)評(píng)分反映治療效果。Barthel指數(shù)＞60分，為顯效；Barthel 指數(shù)41～60 分，為有效；Barthel 指數(shù)記＜40 分，為無效?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%（3）兩組患者皮質(zhì)醇（CORT）、腎上腺素（E）水平。采用IMMULITE 全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測CORT 含量。分別于治療前及結(jié)束后同一時(shí)間采集兩組清晨空腹靜脈血5 mL，4 000 r/min 轉(zhuǎn)速離心10 min 分離血清，冷凍待測。血清皮質(zhì)醇用化學(xué)發(fā)光法檢測，具體操作嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。采用高效液相色譜－電化學(xué)法檢測E。樣本采集方法同上，分別加入乙二胺四乙酸（EDTA）保護(hù)劑60 μL，離心，取血漿2 mL 依次加入內(nèi)標(biāo)DHBA、Na2SO3、EDTANa2、Tris-HCL、氧化鋁，后充分混勻15 min，離心，棄上清液，流水沖洗，冷凍干燥。加鹽酸，混勻，取上清進(jìn)樣。LC-6A高效液相色譜儀及EDC電化學(xué)檢測儀均由日本島津儀器公司提供。（4）兩組患者Caspase-3、MBP 水平。樣本采集方法同上，3 000 r/min 離心10 min，分離血清后，按照Caspase-3、MBP 試劑盒（北京博奧森生物技術(shù)有限公司）使用說明書進(jìn)行相關(guān)操作，自動(dòng)酶標(biāo)儀讀取Caspase-3，MBP數(shù)值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后ICP水平及Barthel指數(shù)情況

與治療前比較，兩組患者治療后ICP 水平均降低，B組低于A 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與治療前比較，兩組患者治療后Barthel 指數(shù)均升高，B 組高于A 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見表1。

表1 兩組患者治療前后ICP水平及Barthel指數(shù)情況（±s）

表1 兩組患者治療前后ICP水平及Barthel指數(shù)情況（±s）

組別A組（n=47）B組（n=47）t值P值ICP（mmHg）治療前38.56±8.42 36.96±9.37 0.871＞0.05治療后16.23±4.24 14.39±3.18 2.380＜0.05 Barthel指數(shù)（分）治療前44.18±10.39 42.44±9.31 0.855＞0.05治療后62.43±18.61 73.75±20.34 2.815＜0.01

2.2 兩組患者療效情況

B 組總有效率為89.36%，高于A 組的72.34%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者療效情況 例（%）

2.3 兩組患者治療前后CORT、E水平情況

與治療前比較，兩組患者治療后CORT、E 水平均降低，且B 組CORT、E 水平低于A 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后CORT、E水平比較（±s）

表3 兩組患者治療前后CORT、E水平比較（±s）

組別A組（n=47）B組（n=47）t值P值CORT（ng/L）治療前398.61±66.75 401.73±73.91 0.215＞0.05治療后302.77±57.64 273.52±62.95 2.349＜0.05 E（pmol/L）治療前683.22±88.37 663.64±97.11 1.022＞0.05治療后248.34±61.69 195.65±58.78 4.239＜0.01

2.4 兩組患者治療前后Caspase-3、MBP水平情況

與治療前比較，兩組患者治療后Caspase-3、MBP 水平均降低，B組Caspase-3、MBP水平低于A 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后Caspase-3、MBP水平情況（±s）ng/L

表4 兩組患者治療前后Caspase-3、MBP水平情況（±s）ng/L

組別A組（n=47）B組（n=47）t值P值Caspase-3治療前75.71±23.54 72.43±25.37 0.650＞0.05治療后36.57±8.13 24.36±6.89 7.855＜0.01 MBP治療前24.79±6.18 26.83±7.76 1.410＞0.05治療后9.24±2.25 6.89±1.17 6.353＜0.01

3 討論

重型顱腦損傷患者因顱內(nèi)血腫、腦挫裂傷等癥狀的發(fā)生，使顱腦內(nèi)容物或腦體積增大、腦脊液及腦血流量增多，導(dǎo)致顱內(nèi)壓升高。一般認(rèn)為，損傷發(fā)生的同時(shí)，腦干、下丘腦及植物神經(jīng)受到刺激，或損傷直接影響丘腦、丘腦下部等原因，使得垂體-腎上腺軸機(jī)能亢奮，神經(jīng)功能紊亂，從而發(fā)生氧化應(yīng)激［5］。應(yīng)激是由各種緊張性刺激物引起的個(gè)體非特異性反應(yīng)。應(yīng)激發(fā)生時(shí)，下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸興奮，分泌CORT，交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)軸興奮，分泌E，因此CORT 和E 水平的升高可以作為應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生的指標(biāo)［6］。

亞低溫治療是以經(jīng)鎮(zhèn)靜藥物聯(lián)合物理降溫的方式抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，減弱中樞神經(jīng)系統(tǒng)對外界及各類病理性刺激的反應(yīng)，以維持機(jī)體穩(wěn)定；而高壓氧可顯著提升組織對氧的利用，緩解缺氧現(xiàn)象，減輕顱腦損傷后腦組織繼發(fā)性損害。研究表明［7］，亞低溫及高壓氧治療均可減少腦組織的血流量，降低ICP，改善患者日常生活能力，進(jìn)而提高治療效果。亞低溫和高壓氧兩者聯(lián)合使用，可以降低患者的神經(jīng)功能損傷，促進(jìn)機(jī)體自我修復(fù)、更新，改善治療效果，并減輕術(shù)后的繼發(fā)性腦損傷，進(jìn)而改善患者的預(yù)后。本研究結(jié)果證實(shí)亞低溫聯(lián)合高壓氧治療較亞低溫單獨(dú)治療效果更好。采用亞低溫治療重型顱腦損傷可以降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性。高壓氧可以改善大鼠局部缺血缺氧損害，降低下丘腦-垂體-腎上腺軸的反應(yīng)水平，減輕E 升高導(dǎo)致的應(yīng)激反應(yīng)強(qiáng)度［8］。重型顱腦損傷伴隨細(xì)胞凋亡，當(dāng)機(jī)體顱腦部位受外力作用時(shí)，傷灶周邊區(qū)域細(xì)胞的離子傳遞受到抑制，胞內(nèi)Ca+含量上升，激活酶原形式的Cas?pase-3，使其含量升高，活化的Caspase-3 使得級(jí)聯(lián)反應(yīng)放大，細(xì)胞最終凋亡［9］。MBP是存在于脊椎動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的強(qiáng)堿性蛋白，能對中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性進(jìn)行維持，當(dāng)機(jī)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)被破壞時(shí)，血腦屏障功能被破壞，其通透性改變，MBP 異常釋放進(jìn)入血液，含量高于正常水平。Li 等［10］研究表明，溫和的低溫可以減輕心臟驟停和復(fù)蘇所導(dǎo)致的早期腦水腫和血腦屏障，高壓氧暴露可改善全腦缺血/再灌注損傷大鼠血腦屏障的通透性。本研究結(jié)果說明聯(lián)合治療重型腦損傷在減緩應(yīng)激反應(yīng)方面的效果優(yōu)于亞低溫治療，并通過收縮血管，減少鈣離子內(nèi)流，抑制Cyt C 釋放，間接抑制Caspase-3激活，減少細(xì)胞凋亡，發(fā)揮血腦屏障保護(hù)作用。

綜上所述，亞低溫聯(lián)合高壓氧治療可以降低重型顱腦損傷患者術(shù)后ICP 并改善日常生活能力，提高患者術(shù)后治療效果，降低患者體內(nèi)CORT 和E 及血清中Caspase-3、MBP 水平，從而減緩應(yīng)激反應(yīng)，減輕顱腦的繼發(fā)性損傷，為重型顱腦損傷患者術(shù)后恢復(fù)提供臨床治療方案。