焦震元

（蘭州生物制品研究所有限責任公司，甘肅蘭州 730046）

0.引言

純化水制備作為制藥用水的重要組成部分，其制備方式也多種多樣，有蒸餾法、離子交換法、電滲析法、反滲透法及電法去離子法（EDI）等方法，但究其本質(zhì)是在滿足生產(chǎn)需求的情況下以最安全、最便捷、最效率、最經(jīng)濟的方式生產(chǎn)出符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的純化水，《中國藥典》2010 版規(guī)定純化水檢測項目包括酸堿度、易氧化物、不揮發(fā)物、重金屬、微生物限度，其中總有機碳和易氧化物的檢測兩樣選做。為保證生產(chǎn)出嚴格符合藥典要求的純化水，分包裝大樓制水間純化水制備系統(tǒng)在設計上分為了預處理、初級除鹽系統(tǒng)和深度除鹽系統(tǒng)三個部分，模式選擇上選擇了一級Ro+EDI 的運行模式，并設定其額定產(chǎn)量為6400L/H，在設備構(gòu)成上分包裝大樓制水間純化水制備系統(tǒng)由原水罐、多介質(zhì)濾器、活性炭濾器、軟化器1 號、軟化器2 號、精密過濾器、一級Ro 反滲透及EDI 組成。

表1 純化水水質(zhì)標準

1.純化水制備工藝

純化水制備工藝是以原水（飲用水、自來水等）作為生產(chǎn)原料，經(jīng)多層級過濾提純水質(zhì)，以達到符合藥典要求的生產(chǎn)過程，因此純化水的制備本質(zhì)上是一個多級流程[1]。所以分包裝大樓制水間純化水制備工藝是以預處理、初級除鹽系統(tǒng)和深度除鹽系統(tǒng)為基礎構(gòu)建，并在此基礎上完整細化，完成GMP 對純化水制備系統(tǒng)設備的各項要求，實現(xiàn)對純化水制備系統(tǒng)的自動化控制、自清洗，對各項關(guān)鍵工藝參數(shù)的在線監(jiān)測、人機交互、上位機數(shù)據(jù)傳輸及運行數(shù)據(jù)趨勢記錄等。

圖1 分包裝大樓制水間純化水制備工藝流程圖

2.預處理

預處理的主要目的是去除原料水中的細菌、懸浮顆粒及部分有機物，一般采取混凝、沉淀、過濾、活性炭吸附、軟化處理等方式，同時根據(jù)實際情況及各地水質(zhì)不同，也可加裝精濾、阻垢劑、超濾等其他系統(tǒng)可有效降低水中污染，預處理部分無法清除水中可溶解的污染物及細菌內(nèi)毒素。

純化水預處理設備需考慮各地水質(zhì)要求并處理達到飲用水標準、機械過濾裝置必須可以自動進行反沖、排放，再生功能，同時為防止細菌再生以及細菌內(nèi)毒素污染活性炭濾器需實現(xiàn)自動消毒功能。

預處理區(qū)域可通過添加超濾系統(tǒng)來有效去除水中的有機物、細菌以及病毒等，以保障預處理的產(chǎn)水品質(zhì)。超濾使用錯流工藝，進水通過施加壓力平行流向多孔的過濾膜表面，因壓差使原水穿過膜但微粒、有機物等污染物被阻隔，從濃縮水流中排放（一般為給水5%-10%），同時使過濾器可以自行清潔，并減少更換過濾器的頻率，但超濾無法抑制分子量的離子污染[2]。

2.1 原水儲罐

分包裝大樓制水間純化水制備系統(tǒng)使用的原水罐容積設計為2.23 立方米，最高工作壓力0.09MPa，設計溫度為90℃，罐底加裝有壓力式液位計、罐底內(nèi)部設置有擋板防止進水量過大形成旋渦。原水儲罐作為原料水的儲存容器，需時刻保證罐內(nèi)儲水量不低于百分之65，并保證制備啟動時可隨時供水，實現(xiàn)自動排放功能保證活性炭巴氏消毒時可自動排放至消毒液位，在預處理設備反洗沖洗時可隨時供水。

2.2 多介質(zhì)過濾器

分包裝大樓制水間純化水制備系統(tǒng)多介質(zhì)濾器設計容積0.85 立方米、最高工作壓力0.3Mpa、設計溫度為常溫，壓力式過濾器中間填裝不同大小顆粒的石英砂濾料，當原料水從濾層上方穿過時，原料水中存在的固體懸浮顆粒會通過頂層濾料構(gòu)成的細小微孔，從而因為機械阻滯和吸附作用被濾層表面所過濾，從而使原水得到初步凈化降低水的濁度，SDI 污泥指數(shù)＜5、出水濁度＜1，一般填裝石英砂、無煙煤，過濾精度0.005-0.01mm 之間可有效去除膠體顆粒，程序設置中多介質(zhì)濾器在使用超過24 小時后，自動進入清洗流程。

多介質(zhì)濾器的清洗流程：多介質(zhì)濾器靜置1 分鐘，然后打開多介質(zhì)下進水閥、多介質(zhì)上排水閥進行反洗10 分鐘，再靜置1 分鐘，最后打開多介質(zhì)上進水閥、多介質(zhì)下排閥正洗10 分鐘完成清洗流程，使用時間自動歸零。

2.3 活性炭濾器

分包裝大樓制水間純化水制備系統(tǒng)活性炭濾器設計容積0.85 立方米、最高工作壓力0.3Mpa、設計溫度90℃。過濾介質(zhì)通常由顆?；钚蕴浚ㄈ缫瑲ぁ⒑置?、無煙煤）構(gòu)成，吸附率約為60%，并且因為有著數(shù)量龐大的微孔（2mm-5nm），使活性炭吸附表面積在500 ～2000m2/g，極大地加強了活性炭介質(zhì)的除氯能力，同時也可以有效降低多介質(zhì)產(chǎn)水的污泥指數(shù)SDI ≤4，且經(jīng)處理后活性炭產(chǎn)水中余氯應小于0.1ppm，活性炭濾器作為有機物集中地，除實現(xiàn)正洗反洗功能外，還可以進行巴氏消毒保證，防止細菌及細菌內(nèi)毒素污染，活性炭濾器在使用24 小時后自動進入清洗流程。

活性炭的清洗流程：活性炭濾器靜置1 分鐘，然后打開活性炭下進水閥、活性炭上排水閥進行反洗10 分鐘，在靜置1 分鐘，最后打開活性炭上進水閥、活性炭下排閥正洗10 分鐘完成清洗流程，使用時間自動歸零。

2.4 軟化器

分包裝大樓制水間純化水制備系統(tǒng)軟化器濾器采取一用一備的運行方式并以1 號、2 號分別命名，單個軟化器濾器設計容積為0.7 立方米、最高工作壓力0.3Mpa，軟化器內(nèi)部裝填離子交換樹脂，利用離子交換樹脂中的Na+陽離子來置換原料水中存在的鈣、鎂離子從而保證Ro 反滲透膜不會因為鈣、鎂離子堆積而結(jié)垢，并有效降低水的硬度，軟化器產(chǎn)水后出水硬度能達到小于1.5ppm。一般情況下軟化器一備一用，當其中一個進行再生時，另一個可以正常運行，以保障連續(xù)生產(chǎn)。

一分包裝大樓制水間純化水制備系統(tǒng)提供一個鹽水儲罐，利用水射器虹吸原理將再生鹽水注入罐體，用于樹脂再生。另一個可正常運行，運行設置上正常情況下由1-2、2-1 兩種運行模式；當其中一個再生時，系統(tǒng)運行采取軟化器1 號、軟化器2 號單獨運行模式。

1-2 運行模式：活性炭產(chǎn)水通過軟化器1 號上進閥進入軟化器1 號罐，再通過1-2 串聯(lián)閥進入軟化器2 號罐，軟化器2 號產(chǎn)水閥打開完成過濾流程。

2-1 運行模式：活性炭產(chǎn)水通過軟化器2 號上進閥進入軟化器2 號罐，再通過2-1 串聯(lián)閥進入軟化器1 號罐，軟化器1 號產(chǎn)水閥打開完成過濾流程。

當軟化器使用時間超過20 小時，軟化器啟動自動再生流程，首先軟化器反洗10 分鐘、軟化器吸鹽60 分鐘、浸泡30 分鐘、慢沖洗20 分鐘、快沖洗30 分鐘。

圖2 分包裝大樓制水間純化水制備系統(tǒng)軟化器運行示意圖

3.初級除鹽系統(tǒng)

設置初級和深度除鹽處理系統(tǒng)的目的是去除水中可溶解的污染物，鹽類、重金屬類和細菌內(nèi)毒素等有機污染物。一般情況下初級除鹽設施除鹽率在95%～99%，初級除鹽方法有離子交換法、電滲析法、蒸餾法和反滲透法，分包裝大樓制水間純化水制備系統(tǒng)采取Ro 反滲透做為初級除鹽方式[3]。

復床離子交換法：離子交換法是利用水中的陽離子交換離子交換樹脂中的氫離子，用離子交換樹脂中的氫氧根離子交換水中的陰離子，將脫離的氫離子和氫氧根離子中和為水分子的方式，此種方式在離子交換樹脂中的陰陽離子耗盡后，需要進行酸堿中和再生。

電滲析法：電滲析法是利用靜電和選擇性半透膜，將金屬離子從水中濃縮分離排放的電除鹽方式，相較于離子交換法電滲析法無須進行酸堿再生，但同樣無法去除水中大部分有機物、細菌及細菌內(nèi)毒素，并且需定時更換電極才能保證除鹽性能。

反滲透法：反滲透法是目前較為先進的除鹽方式，其本質(zhì)是利用壓力，使水分子透過反滲透膜，通過膜有效截留水中存在的溶解鹽、膠體、細菌、細菌內(nèi)毒素、病毒等雜質(zhì)，一級反滲透產(chǎn)水電阻率一般在0.05 至0.5MΩ?CM之間，在使用時間達一定程度，一級反滲透產(chǎn)水電導率升高時，需進行化學清洗以保證產(chǎn)水質(zhì)量。

臭氧有機物氧化法：臭氧有機物氧化法可以完全去除水中的有機物，但多余的臭氧需要使用活性炭吸附罐或者加入還原劑的方式去除，相較于前幾種處理方式來說不具備經(jīng)濟性。

3.1 精密過濾器

精密過濾器是用來去除影響Ro 膜較大的顆粒，同時用來抵擋預處理單元可能產(chǎn)生的雜質(zhì)對后端處理帶來的風險，分包裝大樓制水間純化水制備系統(tǒng)使用9 根5μm 濾芯，可有效濾除原水中的微粒；因精密過濾器無法自動控制，需要運行人員觀察進出口壓力以判斷精密過濾器濾芯狀態(tài)。一般情況下精密過濾器使用時間達兩個月需對濾芯進行更換；若精密過濾器進出口壓力超過1bar 時，需即刻更換過濾器濾芯。

圖3 分包裝大樓制水間純化水制備系統(tǒng)一級Ro反滲透

3.2 反滲透系統(tǒng)

反滲透系統(tǒng)承擔主要的脫鹽任務，分包裝大樓制水間反滲透系統(tǒng)有精密過濾器、NaoH 加藥裝置、一級高壓泵、一級反滲透裝置；在此基礎上可以額外添加阻垢劑加藥裝置、還原劑加藥裝置、CO2脫氣裝置及反滲透清洗裝置等。Ro 反滲透是利用半滲透膜可透水不可透它物的特性去除水中的可溶解鹽類，同時也可以去除有機大分子及前階段沒有去除的小顆粒等。例如鹽、酸、膠體、細菌和內(nèi)毒素。一般情況下反滲透單根膜脫鹽率可大于99.5%，在壓力的作用下大部分軟化水和微量的其他離子透過反滲透膜，成為一級Ro 產(chǎn)水；而大部分鹽、膠體和有機物等殘物會通過濃水管道排出。

當Ro 反滲透裝置停止運行時，系統(tǒng)流程會進入自動沖洗程序，目的是為了清除反滲透膜表面可能的結(jié)垢，一般設置時間為3 至5 分鐘，但長時間用反滲透膜后，反滲透膜表面會因有機物、無機鹽堆積從而形成難以通過清洗去除的污物，使得反滲透膜工作效率降低，此種情況下需使用化學藥品進行配合清洗才能有效恢復反滲透膜的工作性能。

4.深度除鹽系統(tǒng)

深度除鹽系統(tǒng)是在初級除鹽系統(tǒng)的基礎上進一步去除水中可溶解的污染物，鹽類、重金屬類和細菌內(nèi)毒素等有機污染物，對產(chǎn)水質(zhì)量進一步提純。在使用技術(shù)上有離子交換法、連續(xù)電除鹽技術(shù)（Electrodeionization，EDI）、二級反滲透法[4]。

混床離子交換法：與復床離子交換法原理相同，將復床中分開的陰陽離子交換樹脂混合于同一個交換床中，有效提升出水電阻率，能夠提供18.2MΩ?cm25℃的純水，同樣無法去除細菌、細菌內(nèi)毒素、多數(shù)有機物[5]。

二級反滲透法：在一級反滲透除鹽的基礎上，在加裝一級反滲透做二級除鹽設備的技術(shù)稱作二級反滲透技術(shù)，二級反滲透可以進一步效去除水中的鹽，但無法去除水中的二氧化碳，所以純水中的電阻率會因為二氧化碳無法被去除而升高，因此二級反滲透無法保證純水電導率小于2μS/cm。

連續(xù)電除鹽技術(shù)（Electrodeionization，EDI）：EDI技術(shù)是將電滲析及離子交換相結(jié)合的工藝，該裝置取二者之長，可以利用離子交換做深度處理，并且無需對藥劑進行再生，也可利用電離產(chǎn)生的氫離子及氫氧根離子，達到再生樹脂的目的。但EDI 成本較高，并且無法保證無細菌、無細菌內(nèi)毒素、無病毒。

綜合考慮分包裝大樓制水間純化水制備系統(tǒng)采取一級Ro+EDI 的運行模式，可以有效去除細菌、細菌內(nèi)毒素、病毒、鹽類等雜質(zhì)，穩(wěn)定生產(chǎn)符合藥典標準的純化水。

4.1 EDI（Electrodeionization，EDI）

EDI（Electrodeionization，EDI）系統(tǒng)的主要功能是為了進一步除鹽，通電時在EDI 裝置的陽極和陰極之間會產(chǎn)生一個直流電場，原料水中陰陽離子在通過純化單元時會在外加電場的作用下吸引向兩極，陽離子通過交換介質(zhì)來輸送，陽離子滲透膜或是被陰離子滲透膜排斥，陰離子通過交換介質(zhì)來輸送，通過陰滲透膜或被陽離子膜排斥，通過結(jié)合電滲析和離子交換技術(shù)可有效去除原料水中的離子污染，由于純化水水流中離子濃度降低了水離子交換介質(zhì)界面的高電壓梯度，導致水分解為離子成分，在純化單元的出口末端氫離子及氫氧根離子連續(xù)產(chǎn)生，分別地重新生成陽離子和陰離子交換介質(zhì)[6]。EDI 設備可提供電阻率為18MΩ?cm 的純水。

圖4 分包裝大樓制水間純化水制備系統(tǒng)EDI

圖5 分包裝大樓制水間純化水制備系統(tǒng)EDI工作原理

5.系統(tǒng)運行

分包裝大樓制水間純化水制備系統(tǒng)使用全自動化控制，并對各個關(guān)鍵點位進行在線監(jiān)控，對實時運行數(shù)據(jù)記錄歸檔，保障系統(tǒng)運行時嚴格按照藥典標準生產(chǎn)純化水[7]。

純化水產(chǎn)水流程：原料水首先通過原水罐進水閥進入原水罐貯存，在系統(tǒng)得到產(chǎn)水請求后通過原水泵輸送至多介質(zhì)濾罐，中途設置有壓力檢測、流量檢測；進入多介質(zhì)濾罐完成過濾后，通過輸送管道進入活性炭炭濾器，過濾完成后活性炭產(chǎn)水進入管道前往軟化器經(jīng)余氯檢測后進入精密過濾器，途中設置有流量檢測、硬度檢測。

軟化水進入精密過濾器后通過一級增壓泵進入一級反滲透，一級反滲透產(chǎn)水完成流量檢測、出水溫度檢測、一級反滲透出水電導率檢測及出水壓力檢測后通過反滲透產(chǎn)水閥經(jīng)后進入EDI 膜堆，EDI 產(chǎn)水后再經(jīng)過產(chǎn)水壓力檢測流量檢測、產(chǎn)水溫度檢測、產(chǎn)水電導率檢測，均合格后再通過純化水罐進水閥進入純化水儲罐，完成產(chǎn)水流程。

圖6 分包裝大樓制水間純化水制備流程圖

5.1 參數(shù)設置

分包裝大樓制水系統(tǒng)為保障時刻能夠生產(chǎn)符合《中國藥典》要求的純化水，對各點位進行在線監(jiān)控，其中關(guān)鍵工藝參數(shù)檢測有：硬度在線檢測、余氯在線檢測、pH 在線檢測、一級Ro 產(chǎn)水電導率在線檢測、EDI 產(chǎn)水電導率在線檢測；系統(tǒng)參數(shù)設置上以硬度檢測為例，當監(jiān)測值抵達限制設置值時系統(tǒng)會自動報警，并進行60S 延時，若60S 內(nèi)監(jiān)測值恢復正常，系統(tǒng)正常運行，若60S 后監(jiān)測值未恢復正常，系統(tǒng)自動停機；當報警發(fā)生時需及時處理上報維修，并依據(jù)報警信息評估報告對發(fā)生報警評估記錄。

表2 純化水制備硬度檢測參數(shù)設置

表3 純化水制備余氯檢測參數(shù)設置

表4 純化水制備PH檢測參數(shù)設置

表5 純化水制備EDI出水電導率關(guān)鍵工藝參數(shù)設置

5.2 關(guān)鍵工藝參數(shù)設置

分包裝大樓制水系統(tǒng)純化水制備系統(tǒng)對影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵質(zhì)量屬性設置有更高規(guī)格的限制值。及時對純化水取樣點取樣送樣送檢，并將檢測結(jié)果繪制質(zhì)量趨勢圖總結(jié)分析，在日常運行中對相關(guān)設備運行數(shù)據(jù)實時記錄，每季度進行數(shù)據(jù)備份。

圖7 2022年01-12月分包裝大樓制水間純化水產(chǎn)水點微生物限度監(jiān)測趨勢圖

圖8 2022年01-12月分包裝大樓制水間純化水產(chǎn)水點電導率監(jiān)測趨勢圖

6.結(jié)語

分包裝大樓制水間純化水制備系統(tǒng)是在原老舊系統(tǒng)的基礎上升級改造而來，與原老舊系統(tǒng)相比，替換老舊閥門儀表，優(yōu)化了管道設計、增加了系統(tǒng)產(chǎn)量，提高整體系統(tǒng)運行自動化程度，完善報警自檢系統(tǒng)和精密的自動控制程序，對2022 年1 月至12 月純化水制備系統(tǒng)產(chǎn)水點送樣檢測數(shù)據(jù)繪制趨勢圖分析可發(fā)現(xiàn)，在一年的檢測數(shù)據(jù)中分包裝大樓制水間純化水制備系統(tǒng)產(chǎn)水點微生物、電導率均低于警戒線，其中純化水產(chǎn)水點微生物平均值為4.74cfu/ml；純化水產(chǎn)水點電導率平均值為0.85μs/cm，可見2022 年分包裝大樓制水間純化水制備系統(tǒng)運行整體平穩(wěn)，在增大產(chǎn)量的條件下純化水質(zhì)量均符合藥典要求，進一步證明了純化水制備系統(tǒng)升級后的安全性和可靠性。

分包裝大樓制水間純化水制備系統(tǒng)在設計與程序運行上仍有優(yōu)化空間，設計上由于制備系統(tǒng)并未加裝廢水回收裝置無法實現(xiàn)廢水的二次利用，可在Ro 反滲透后再加裝一級Ro 與中間儲罐可實現(xiàn)對一級Ro 濃水的回收再處理，有效減低原水消耗；將反滲透膜更換為耐熱膜可實現(xiàn)Ro反滲透消毒功能，進一步延長膜的壽命；在NaOH 加藥泵后可加裝NaHCO3加藥泵更為合理的調(diào)節(jié)原水pH 以保障產(chǎn)水電導率。程序運行上，預處理清洗流程之間存在相互沖突且清洗流程會自動終止產(chǎn)水流程，為保障生產(chǎn)用水供應需手動對將要抵達使用時間的濾器進行清洗，在運行流程中應對可能沖突的運行流程設置優(yōu)先級以保障在生產(chǎn)流程中所要求的安全性與連續(xù)性。

綜上所述在純化水制備系統(tǒng)設計與運行中除了滿足法規(guī)要求，還需在可靠性、經(jīng)濟性、實用性結(jié)合實際情況進一步優(yōu)化，使整體設計更為合理。