梁珍珍 龐靜 龔婷婷 解玉東

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）屬于常見的惡性腫瘤。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查研究結(jié)果顯示[1]，NSCLC 死亡率較高，且我國的NSCLC 發(fā)病率呈逐年上升趨勢。早期NSCLC 患者一般無典型臨床癥狀，大部分在確診病情時(shí)已發(fā)展至中晚期，錯(cuò)過了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，因此目前臨床上以化療作為晚期NSCLC 患者的主要治療手段[2]。培美曲塞作為一種抗葉酸制劑，對腫瘤的生長具有抑制作用。吉非替尼是一種表皮生長因子受體酪氨酸激酶（EGFR-TK）抑制劑，通過EGFR-TK 的抑制進(jìn)而促使腫瘤細(xì)胞的凋亡[3]。但目前臨床上有關(guān)培美曲塞聯(lián)合吉非替尼治療晚期NSCLC 方面的研究較少，為了進(jìn)一步探討培美曲塞聯(lián)合吉非替尼對晚期NSCLC 患者肺腺癌組織中PD-L1 表達(dá)及對其預(yù)后的影響，本研究選取2019 年5 月～2021 年5 月在我院治療的108 例晚期NSCLC 患者為研究對象，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料以隨機(jī)抽簽法將2019 年5 月～2021年5 月在我院治療的108 例晚期NSCLC 患者分為兩組，各54 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)病理學(xué)檢查，符合《中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南（2018 版）》[4]中晚期NSCLC 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②生存期>3 個(gè)月；③患者或家屬簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期或哺乳期女性；②既往接受過化療；③患有意識(shí)障礙或精神疾病，無法配合完成實(shí)驗(yàn)；④合并其他惡性腫瘤。觀察組中男29 例，女25 例，年齡42～69歲，平均（54.78±8.21）歲，TNM 分期：Ⅲ期21 例，Ⅳ期33 例；對照組中男32 例，女22 例，年齡41～70歲，平均（55.11±8.26）歲，TNM 分期：Ⅲ期18 例，Ⅳ期36 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法對照組給予培美曲塞治療：靜脈滴注培美曲塞500mg/m2（Eli Lilly and Company，注冊證號(hào)H20140662，100mg），注射時(shí)間>10min，一個(gè)周期21天，在每個(gè)周期的第1 天給藥。連續(xù)治療3 個(gè)周期。

觀察組給予培美曲塞+吉非替尼治療：在對照組的基礎(chǔ)上口服吉非替尼片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20203215，0.25g×10 片），每日1次，每次0.25g。一個(gè)周期21 天，連續(xù)治療3 個(gè)周期。

1.3 臨床療效采用《實(shí)體瘤治療療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)-RECIST》[5]評估兩組患者的治療效果：病灶完全消失為完全緩解（CR）；病灶縮小>50%為部分緩解（PR）；病灶縮小>25%為病情穩(wěn)定（SD）；病灶體積無變化，甚至加重則為病情進(jìn)展（PD）。總有效率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo)①分別于治療前后采用SP 染色法對兩組患者的PD-L1 表達(dá)陽性情況進(jìn)行判定。其中PD-L1 結(jié)果判讀：染色結(jié)果無色、淺黃色、棕黃色、褐色依次計(jì)0、1、2、3 分。陽性染色細(xì)胞占比>75%計(jì)4 分；陽性染色細(xì)胞占比51%～75%計(jì)3分；陽性染色細(xì)胞占比10%～50%計(jì)2 分；陽性染色細(xì)胞占比<10%計(jì)1 分。陰性（-）：染色深淺得分×陽性染色細(xì)胞占比分?jǐn)?shù)<3 分；陽性（+）：3～5 分；較強(qiáng)陽性（++）：6～9 分；強(qiáng)陽性（+++）：>9 分。②應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光法檢測兩組治療前后的血清腫瘤標(biāo)志物[糖類抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）、細(xì)胞角蛋白19 片段（CYFRA21-1）]水平。③分別于兩組患者治療前后應(yīng)用腫瘤患者生存質(zhì)量評分（QOL）、Karnofsky 功能狀態(tài)評分（KPS）評估其生存質(zhì)量。其中KPS 總分0～100 分，分?jǐn)?shù)越高提示健康狀況越好且生存質(zhì)量越高；QOL 量表由12 項(xiàng)條目組成，每項(xiàng)條目1～5 分，總分12～60 分，得分越高表示生存質(zhì)量水平越高。④采用電話隨訪、登門上訪等方式分別對兩組患者進(jìn)行為期1 年的隨訪，統(tǒng)計(jì)并比較其1 年存活率情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較觀察組治療總有效率（79.63%）明顯高于對照組（57.41%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.181，P=0.012），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組治療后PD-L1 表達(dá)陽性率比較與對照組（61.11%）相比，治療后觀察組PD-L1 表達(dá)陽性率（40.74%）明顯較低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.483，P=0.034），見表2。

表2 兩組治療后PD-L1 表達(dá)陽性率比較[n（%）]

2.3 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平較治療前均所有降低（P<0.05），治療后兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且觀察組CEA、CA125、CYFRA21-1 水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

表3 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（）

表3 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（）

2.4 兩組治療前后KPS 和QOL 評分比較兩組生存質(zhì)量水平較治療前均有所改善（P<0.05），治療后兩組KPS、QOL 評分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且觀察組KPS、QOL 評分均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

表4 兩組治療前后KPS 和QOL 評分比較（，分）

表4 兩組治療前后KPS 和QOL 評分比較（，分）

2.5 兩組預(yù)后情況的比較對兩組患者進(jìn)行為期1年的隨訪，結(jié)果顯示，對照組和觀察組的1 年存活率分別為42.59%（23/54）、62.96%（34/54），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.495，P<0.05）。

3 討論

目前臨床上有關(guān)NSCLC 的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，主要認(rèn)為吸煙是引起肺癌的高危因素。煙草中含有的多鏈芳香烴類化合物和亞硝胺可損傷機(jī)體支氣管上皮細(xì)胞DNA，進(jìn)而激活癌基因?qū)е录?xì)胞轉(zhuǎn)化，最終引發(fā)癌變[6]。對于晚期NSCLC 患者，由于已錯(cuò)過手術(shù)的最佳治療時(shí)機(jī)，因此化療已成為其首選治療方式。

胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶等是合成葉酸所必需的酶，在胸腺嘧啶核苷酸等的生物再合成過程中發(fā)揮重要作用。而培美曲塞則對上述酶的活性具有良好的抑制作用，能破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的代謝，抑制腫瘤細(xì)胞DNA 和RNA 的合成，進(jìn)而抑制腫瘤生長[7]。吉非替尼則可對表皮生長受體細(xì)胞內(nèi)EGFR-TK 的活性起抑制作用，進(jìn)而抑制腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移以及血管生成，有效促使腫瘤細(xì)胞凋亡。有報(bào)道吉非替尼和培美曲塞聯(lián)用能有效提高抗腫瘤效果[8]。本研究結(jié)果與該報(bào)道一致。

PD-L1 是PD-1 的配體之一。PD-1 是通過配體和腫瘤細(xì)胞上的PD-L1 結(jié)合來活化的，可產(chǎn)生一系列的細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)導(dǎo)致T 細(xì)胞失活并減少增殖[9]。有報(bào)道[10]PD-L1 在NSCLC 中呈高表達(dá)，且PD-L1的陽性表達(dá)是NSCLC 患者不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素之一。本次實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與對照組相比，治療后觀察組PD-L1 表達(dá)陽性率明顯較低，分析原因可能是因?yàn)榧翘婺嶙鳛橐环N分子靶向藥物，能有效調(diào)控腫瘤的免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)，進(jìn)而對PD-L1 的腫瘤細(xì)胞免疫應(yīng)答關(guān)閉起到一定的調(diào)節(jié)作用，在抑制腫瘤細(xì)胞的生長和增殖方面具有積極意義[11]。吉非替尼還可通過調(diào)控Th1、Th17 等表達(dá)水平進(jìn)而改善患者在化療過程中出現(xiàn)的綜合免疫應(yīng)激反應(yīng)[12]。

CEA、CA125、CYFRA21-1 作為血清腫瘤標(biāo)志物，可有效反映腫瘤的生長情況，同時(shí)也是評估NSCLC 患者預(yù)后的重要指標(biāo)[13]。本研究中，治療后觀察組CEA、CA125、CYFRA21-1 水平明顯低于對照組，觀察組1 年存活率高于對照組，提示將培美曲塞+吉非替尼應(yīng)用于晚期NSCLC 患者，在改善血清腫瘤標(biāo)志物水平、提高存活率方面具有積極意義。究其原因可能是因?yàn)椋阂环矫媾嗝狼ㄟ^發(fā)揮對癌細(xì)胞的抑制作用，使癌細(xì)胞在S 期停止生長，能對癌細(xì)胞的增殖起到有效抑制作用，從而促使血清腫瘤標(biāo)志物水平有效降低；另一方面培美曲塞聯(lián)合吉非替尼用藥，能有效發(fā)揮藥物的協(xié)同作用，加速腫瘤細(xì)胞的凋亡，最大程度改善患者臨床癥狀[14]，提高患者的生存質(zhì)量。本研究中，與對照組相比，治療后觀察組KPS、QOL 評分均明顯較高。

綜上所述，對晚期NSCLC 患者給予培美曲塞+吉非替尼治療臨床效果顯著，能有效降低PD-L1 表達(dá)陽性率和血清腫瘤標(biāo)志物水平，提高患者生存質(zhì)量和存活率，值得推廣。